Diabetul zaharat (DZ) defineste un grup de boli metabolice caracterizate printr-o tulburare a metabolismului glucidic care antreneaza modificari si pe metabolismele lipidic, proteic si energetic si care se manifesta prin hiperglicemie cronica.
Hiperglicemia este expresia unei afectari complexe a procesului de glicoreglare si asociaza complicatii pe termen lung ale ochilor (retinopatia diabetica), rinichilor (nefropatia diabetica), vaselor de sânge (micro- si macroangiopatie diabetica), nervilor (neuropatie diabetica), cordului si membrelor inferioare (datorita modificarii puntelor de presiune, apar ulcere diabetice). Exista 2 tipuri principale de diabet zaharat: tip I (apare la copii, adolescenti si adulti tineri) - la care exista un deficit absolut de insulina datorita distructiei autoimune a celulelor beta pancreatice din insulele Langerhans, si tip II (apare la adultii peste 40 ani si la vârstnici) - la care exista un deficit secretor al pancreasului endocrin asociat cu rezistenta periferica la insulina. DZ tip 1 este cunoscut si sub denumirea de insulino-dependent (deoarece fara insulina pacientii fac cetoacidoza, coma si decedeaza), însa s-a renuntat la folosirea acestui termen deoarece pacientii pot face adevarate depresii legate de expresia dependenta de insulina (pe care în subconstient o asociaza cu dependenta la un drog). DZ tip 2 în fazele initiale poate fi controlat prin medicatie orala, însa rezistenta persistenta la insulina suprasolicita cronic pancreasul si în evolutie poate necesita insulina pentru controlul glicemic (fiind denumit si insulino-necesitant). Principalele simptome ale diabetului sunt reprezentate de: polurie, polidipsie, polifagie, astenie fizica, scadere ponderala sau cele asociate complicatiilor (micsorarea acuitatii vizuale pâna la cecitate în retinopatia diabetica, insuficienta renala cu januvia-sitagliptin.net de dializa în nefropatia diabetica, amputatii în piciorul diabetic).
Glicemia este mentinuta în limite normale de multiple procese fiziologice, însa cel mai important mecanism reglator este cel endocrin. Principalii hormoni care intervin în mentinerea echilibrului glicemic sunt insulina (hipoglicemiant) si glucagonul, cortizolul, adrenalina, STH (hiperglicemianti, hormoni de contrareglare). Insulina este un hormon polipeptidic (51 aa) alcatuit din 2 lanturi unite prin punti disulfidice (lantul A - 21 aa, lantul B - 30 aa). Ea este secretata la nivelul celulelor beta din insulele Langerhans ale pancreasului endocrin printr-un mecanism dependent de valoarea glicemiei: glucoza din sânge patrunde în celula pancreatica, intra în ciclul Krebs si este convertita pâna la piruvat, care creste raportul ATP/ADP si determina blocarea ATP-azei de potasiu. Blocarea canalului de potasiu determina depolarizarea celulei si initierea unui influx de calciu care stimuleaza scindarea moleculelor de proinsulina în insulina si peptid C, care vor fi eliberate ulterior în circulatia porta. Deoarece o parte din insulina este retinuta le nivel hepatic, markerul folosit în diabetologie pentru evaluarea secretiei de insulina este peptidul C (cele 2 fiind secretate în cantitati echimolare, însa insulinemia în vena porta este de 2.5 ori mai mare decât cea din circulatia sistemica). Zilnic se secreta circa 48 UI insulina, dintre care 24 U reprezinta insulinemia bazala (1 U/ora) si 24 U insulina necesara pentru tamponarea glicemiilor post-prandiale. Secretia post-prandiala este bifazica, cu un vârf precoce, care dureaza 5-7 minute, si unul tardiv, care se mentine 30-45 minute. Preparatele moderne de insulina contin 24-28 U la 1 mg insulina.
Principalul stimul al secretiei insulinice este reprezentat de concentratia glucozei din sânge. Alti stimulenti ai secretiei de insulina sunt: glucagonul, hormonul de crestere, adrenalina si hormonul lactogen placentar. Stimularea alfa adrenergica determina scaderea secretiei de insulina, pe când stimularea beta-adrenergica creste secretia de insulina. Actiunile metabolice ale insulinei sunt reprezentate de: stimularea patrunderii si utilizarii glucozei în celula, scaderea glicemiei prin cresterea captarii la nivel periferic, cresterea sintezei de glicogen în ficat si muschi, inhibarea glicogenolizei, stimularea lipogenezei în ficat si tesutul adipos (inhiba lipaza) si a sintezei proteice în muschi, prin cresterea disponibilului de aminoacizi.
Mijlocele terapeutice la un pacient diabetic sunt reprezentate de: dieta si exercitiu fizic (componenta esentiala pentru un control adecvat al bolii, adesea neglijata de pacienti), antidiabetice orale si insuline.
Dieta și exercițiul fizic
Absenta insulinei (în DZ tip 1) sau rezistenta la insulina (în DZ tip 2) face ca glucoza sa nu poata patrunda în celule pentru a fi folosita ca substrat energetic si ramâne în sânge în concentratii crescute (hiperglicemie). Deoarece nu exista glucoza în periferie care sa poata fi utilizata pentru producerea de energie, pacientii diabetici sunt mereu astenici, lipsiti de energie si înfometati. Apare astfel polifagia, care aduce un surplus caloric organismului, surplus care se va regasi în depozitele adipoase. Ulterior, pe masura ce insulinorezistenta se agraveaza, încep sa se mobilizeze lipidele de depozit pentru furnizarea de energie, astfel ca pacientul poate slabi. Dieta este o componenta importanta a managmentului unui diabetic deoarece educa pacientul sa limiteze excesul glucidic, sa evite consumul unor dulciuri concentrate (care dau cresteri mari ale glicemiei, cu fortarea pancreasului) si sa aiba o alimentatie echilibrata. Efortul fizic este esential deoarece ajuta la scaderea ponderala (obezitatea fiind un factor agravant pentru rezistenta la insulina) si creste sensibilitatea receptorilor insulinici la glucoza.
Pacientul trebuie sa învete sa-si alcatuiasca o dieta cu o cantitate adecvata de hidrati de carbon, sa cunoasca continutul în carbohidrati al diferitelor alimente (spre exemplu 10g hidrati de carbon sunt continuti în urmatoarele alimente: 200 ml lapte, 1 felie pâine, 100g fructe, 2 cartofi, 50g orez), sa evite dulciurile concentrate si sa consume multe legume verzi.
Se recomanda un program alimentar cu mese mici si dese, pentru a nu suprasolicita pancreasul cu vârfuri glicemice mari post-prandiale. Diabeticul trebuie sa evite zaharul (pe care trebuie sa îl aiba întotdeauna la îndemâna în caz de hipoglicemie) si preparatele cu zahar (inclusiv bauturile racoritoare), berea, mustul, fructele dulci în cantitati mari, dulciurile concentrate. Cartofii, orezul, pastele si pâinea trebuie consumate cu masura. Este liberalizat aportul de carne si peste slab, brânza fermentata, legume în stare cruda.
Antidiabeticele orale
Antidiabeticele orale sunt compusi de sinteza care se administreaza oral si care sunt eficace în formele usoare sau medii de diabet, când dieta nu este suficienta pentru controlul glicemiilor iar insulina nu este înca necesara.
Exista 4 categorii de antidiabetice orale:
i) medicamente care scad rezistenta la insulinã - biguanide, tiazolidindione
ii) stimulente ale secretiei de insulina - sulfoniluree/sulfamide, glinide, incretinomimetice.
iii) inhibitori de alfa-glucozidaza
Biguanidele sunt medicamente care scad rezistenta la insulina, favorizând patrunderea glucozei în celula. Ele scad glicemia crescuta la diabetici, fara sa modifice glicemia normala - actioneaza ca antihiperglicemiante (spre deosebire de sulfoniluree/sulfamide antidiabetice care sunt hipoglicemiante). Principalii reprezentanti sunt metformin (dimetilbiguanida) si buformin. Pe lânga efectul antihiperglicemiant, metformina are si efect dovedit de reducere a riscului cardiovascular (rezistenta la insulina de la nivel hepatic, muscular si adipos este responsabila de sindromul dismetabolic din cadrul DZ). Mecanismul de actiune este reprezentat de concentrarea receptorilor GLUT4 catre periferie, permitând un contact mai facil între glucoza si insulina. Deoarece întârzie/împiedica absorbtia zaharurilor din intestin, metforminul favorizeaza fermentatia glucidelor si poate da fenomene digestive de tipul greturi, varsaturi, balonare, diaree. Tratamentul cu metformin (Siofor) se începe cu doze mici, dupa care se creste progresiv pâna la maxim 3g/zi. Are efect de crutare a pancreasului, amelioreaza profilul lipidic (scade trigliceridele si concentratia VLDL) si excesul ponderal (fiind de electie la diabeticii obezi). Tratamentul pe termen lung poate determina deficit de absorbtie a vitaminei B12 si acidului folic. Metforminul scade productia hepaticã, stimuleazã captarea si utilizarea perifericã de glucozã, scade absorbtia glucidelor la nivel intestinal, inhibã lipoliza si scade nivelul seric de lipoproteine aterogene. Este indicat în special la diabeticii supraponderali sau obezi. Este contraindicat în sarcinã si la mamele care alãpteazã, în insuficienta cardiacã congestivã, IMA, insuficientã renalã cronicã, hepatopatii cronice severe. Metforminul poate da acidozã lacticã, ametealã si diaree.
Tiazolidindionele (glitazonele) scad si ele rezistenta la insulina, principalii reprezentati ai clasei fiind pioglitazona, rosiglitazona. În cazul în care medicamentele care scad rezistenta la insulina nu realizeaza un control eficient al glicemiei, se accentueaza aderenta pacientului la dieta si se trece la urmatorul pas terapeutic, reprezentat de stimulente ale secretiei de insulina. Actualmente toate tiazolidindionele au probleme semnificative de siguranță și sunt fie restricționate fie retrase.
Sulfonilureicele actioneaza prin blocarea canalelor de potasiu de la nivelul celulei beta-pancreatice, indiferent de valoarea glicemiei, ducând la cresterea secretiei de insulina (secretia fiziologica de insulina apare prin acelasi mecanism, însa blocarea canalelor de K apare ca rezultat al degradarii glucozei patrunsa în celula pancreatica în echilibru cu cea din circulatie). Deoarece actioneaza independent de valoarea glicemiei, principala reactie adversa a sulfonilureicelor este hipoglicemia. Exista sulfonilureice de generatia 1 (tolbutamid, clorpropamid) - cele mai prudente, care asociaza cel mai mic risc de hipoglicemie, de generatia a 2-a (glibenclamid, glipizid, gliclazid - Diaprel), si de generatia a 3-a (glimepirid - Amaryl) - care sunt mai potente, dar prezinta risc major de hipoglicemie pâna la coma hipoglicemica. Sulfonilureicele sunt eficiente doar la pacientii care pastreaza o rezerva de celule beta-pancreatice. Ca reactii adverse pot aparea: hipoglicemie, fenomene de iritatie gastrica (greturi, varsaturi), diaree, dureri abdominale, prurit, eruptii cutanate.
Riscul reactiilor hipoglicemice la sulfonilureice este crescut în cazul administrarii simultane de medicamente care fie competitioneaza pentru legarea de proteine plasmatice, fie inhiba metabolizarea hepatica a antidiabeticelor din aceasta clasa: anticoagulante cumarinice, fenilbutazona, cloramfenicol, salicilati (aspirina), clofibrat, sau în cazul insuficientei hepatice/renale. Alte medicamente scad eficacitatea sulfonilureicelor: barbituricele - fenobarbital (prin inductie enzimatica), diureticele tiazidice (inhiba functia pancreasului insular), simpatomimeticele si corticosteroizii (sunt hiperglicemianti), diazoxidul. Consumul de etanol concomitent cu administrarea de sulfonilureice poate duce la aparitia unor reactii de tip disulfiram (congestia fetei, cefalee, tahicardie, greata, varsaturi, hipotensiune), de aceea bauturile alcoolice trebuie evitate.
Au fost sintetizate si combinatii de sulfoniluree cu biguanide - Glucovance (metformina+glibenclamida), care asigura o eliberare continua de glibenclamid prin încorporare într-o matrice de merformina.
Incretinomimeticele au avantajul ca mimeaza perfect mecanismul fiziologic de secretie a insulinei din pancreasul endocrin si determina cresterea secretiei de insulina doar în conditii de crestere a glicemiei. Deoarece actiunea lor este dependenta de nivelul glucozei din sânge, nu pot produce hipoglicemie. Incretinele sunt hormoni sintetizati în celulele neuroendocrine din tubul digestiv ca raspuns la stimulul alimentar si infomeaza pancreasul ca va urma o crestere a glicemiei si ca este nevoie de insulina pentru a o tampona. Principalii reprezentati ai clasei sunt: exenatid (Byetta) si sitagliptin (Januvia). Incretinomimeticele intarzie influxul de Ca în celula beta-pancreaticã, determinând astfel cresterea secretiei de insulina; ele inhiba si apetitul la nivel central (ajutând la scãdere ponderalã) si întarzie evacuarea gastricã.
Inhibitorii de alfa-glucozidaza actioneaza prin scaderea absobtiei zaharurilor din lumenul intestinal, scazând astfel încarcatura hiperglicemianta a alimentelor. Din aceasta clasa se foloseste acarboza (Glucobay). Ca reactii adverse pot aparea tulburari digestive, dureri abdominale, diaree si cresteri ale transaminazelor.
Insulina
Istoric al tratamentului cu insulina
În 1921 fiziologul român Nicolae Paulescu a publicat descoperirea principiului activ antidiabetic din pancreas (pe care l-a denumit pancreina) în 2 reviste de specialitate internationale. Desi articolele sale au precedat cu 8-10 luni enuntarea descoperirii insulinei de catre Fr. Grant Banting si Ch. Herbert, Premiul Nobel pentru Medicina si Fiziologie a fost acordat cercetatorilor canadieni în 1923. La initiativa fiziologului scotian Ian Murray, Comitetul Nobel a recunoscut în 1969 meritele si prioritatea lui Paulescu în descoperirea insulinei, însa nu s-a efectuat nicio reparatie oficiala. Forurile stiintifice internationale au recunoscut însa prioritatea savantului român în descoperirea insulinei. În 1922, Leonard Thompson a fost primul pacient tratat cu insulina pentru diabet, la vârsta de 14 ani. În 1926 a fost obtinuta forma cristalizata a insulinei si în 1955 a fost descifrata structura primara a hormonului. 1987 a fost anul în care a fost obtinuta insulina înalt purificata prin semisinteza din insulina porcina (de care cea umana difera printr-un singurul aminoacid), iar din 1982 s-a trecut la tratamentul cu insulina umana obtinuta prin inginerie genetica (prin implantarea genei la E. coli). Începând cu 1990 au aparut si analogi de insulina (care prezinta modificari punctiforme în structura primara a hormonului), care au o viteza mai mare de actiune.
Tratamentul actual cu insulină
Daca în trecut se foloseau insuline bovine (care difera de cea umana cu 3 Aa) sau porcine (care difera de cea umana printr-un singur Aa), actualmente se foloseste doar insulina umana sintetizata prin inginerie genetica (se introduce gena specifica pentru insulina în tulpini nepatogene de E. Coli).
În functie de rapiditate si durata de actiune, exista mai multe tipuri de insuline:
- insuline rapide (actiunea începe rapid în 15-30 minute, este maxima în 2-3 ore si dureaza 6-8 ore, se administreaza de 3-4 ori/zi) - ex. Actrapid, Humulin R, Insuman R. Insulinele rapide sunt solutii clare.
- insuline intermediare (actiunea începe în 1-2 ore, este maxima în 6-12 ore si se mentine pentru 18-24 ore, se administreaza de 2 ori/zi). Insulinele intermediare sunt solutii laptoase.
- insuline lente (efectul începe dupa 4-6 ore, este maxim la 14-20 ore si dureaza pâna la 36 ore, se administreaza 1 data pe zi)
- preparate mixte (combinatii de insuline) - Mixtard 30/70 (30% insulina rapida, 70% insulina lenta), Humulin M30, Insuman Comb 25
Exista si analogi de insulina, care au o viteza si durata de actiune mai scurta decât insuline rapide (circa 2-3 ore). Insulinele intermediare si lente au fost obtinute prin adauarea unor proteine sau altor compusi care întârzie actiunea insulinei (ex. insulina-protamina, insulina-determir, insulina-glargine). Insulinele intermediare asigura o insulinemie bazala care sa mentina glicemia bazala, însa nu acopera cresterile glicemice post-prandiale, care necesita administrarea unei insuline rapide. Astfel, un pacient are uzual 4 injectii de insulina: dimineata, la prânz si seara câte o injectie de insulina rapida si seara o injectie în plus de insulina intermediara.
Principalele efecte adverse ale insulinoterapiei sunt: cresterea ponderala (insulina este un hormon anabolizant), hipoglicemia, lipodistrofie la locul injectarii (hipertrofica sau atrofica), reactii alergice (extrem de rare acum deoarece nu se mai folosesc insulina porcina sau bovina), edem tranzitor (retentie hidrosalina), agravarea durerii neuropate, tulburari de vedere. Se pare ca insulina-glargin nu produce crestere ponderala. Administrarea simultana de alfa-blocante, metildopa, amfetamine, IMAO, steroizi anabolizanti, fenilbutazona, clofibrat sau consumul de alcool creste riscul aparitiei unei reactii hipoglicemice. Beta-blocantele mascheaza semnele unei hipoglicemii, prin antagonizarea activarii simpatice.
Obiectivele insulinoterapiei sunt: controlul simptomatologiei, obtinerea si mentinerea echilibrului metabolic, a capacitatii de efort fizic si a greutatii corporale ideale, scaderea morbiditatii si prevenirea complicatiilor.
Indicatii ale insulinoterapiei:
- pacientilor cu DZ tip 1 indiferent de vârsta
- pacientilor cu DZ tip 2 în conditiile unui control metabolic inadecvat prin dieta, exercitiu fizic sau medicatie orala, celor cu AVC, IMA, cetonurie, infectii acute, insuficienta renala sau hepatica, precum si în cazul interventiilor chirurgicale.
- în sarcina
- în formele de diabet asociat cu afectiuni pancreatice, endocrinopatii, sindroame genetice
Informatii practice privind insulinoterapia
Insulina este disponibila în concentratie de 100 U/ml, în cartuse de 3 ml (300 U insulina) sau flacoane de 10 ml (1000 U insulina). Pentru facilitarea administrarii insulinei actualmente se folosesc dispozitive numite penuri care se alimenteaza cu cartuse. Injectarea se poate face cu ace de 6, 8 sau 12 mm.
Insulinele rapide pot fi administrate intravenos, intramuscular (doar de catre cadrele medicale) sau subcutanat (metoda uzuala de administrare de catre pacienti). Insulinele intermediare pot fi administrate doar subcutanat, dupa agitarea prealabila timp de 15 secunde. Injectarea de catre pacient trebuie facuta strict subcutanat, adica la maxim 1-1.5 cm profunzime (injectarea intradermica întârzie absorbtia - datorita vascularizatiei reduse, iar cea intramusculara accelereaza absorbtia - datorita vascularizatiei bogate).
Insulina se pastreza la 5 grade Celsius. Ea se administreaza înaintea meselor dupa cum urmeaza: cu 15-30 minute înaintea insulinelor rapide, cu 45 minute înainte pentru cele intermediare si cu 60 minute pentru cele lente. Analogii de insulina cu actiune ultrarapida se administreaza imediat înainte de masa.
Tehnica administrarii insulinei
Insulina se autoadministreaza de catre pacient subcutanat, fie periombilical (lasând un cerc cu raza de 2 cm în jurul ombilicului), fie pe fata anterolaterala a bratului sau a coapsei, fie în cadranul superoextern al fesei. Se pregateste doza de insulina conform schemei prescrise de diabetolog, apoi se ridica un pliu cutanat în zona unde se va face injectarea, pentru separarea stratului muscular de cel adipos (în stratul muscular vascularizatia este mai bogata si insulina se poate absorbi mai repede, ceea ce nu este de dorit). Se introduce acul în pliul cutanat sub un unghi de 45 grade, dupa care se mentine acul în pozitie timp de înca 15 secunde, apoi se scoate penul si se da drumul la pliu. Se recomanda schimbarea permanenta a locului de injectie cu 2-3 cm (pentru a preveni aparitia lipodistrofiei), mentinându-se aceeasi zona. Lipodistrofia este o reactie de lipogeneza anormala aparuta la locul injectarii insulinei, medicul fiind obligat sa-l instruiasca pe pacient sa scoata din circuitul injectiilor zona respectiva timp de câteva saptamâni-luni, pâna la vindecare (deoarece insulina nu se mai absoarbe corect). În cazul schimbarii zonei, trebuie tinut cont de faptul ca absorbtia insulinei este mai rapida daca este injectata în peretele abdominal si mai lenta daca este injectata la nivelul coapsei. Nu se dezinfecteazã zona unde s-a practica injectia deoarece inactivezã insulina administratã.
Alte mijloace terapeutice
Dincolo de un control adecvat al glicemiei, managmentul unui pacient diabetic mai presupune:
- prevenirea si tratamentul prompt al complicatiilor acute si cronice
- tratamentul nefropatiei diabetice cu insuficienta renala terminala (substitutie renala: dializa sau transplant)
- controlul dislipidemiei
- tratamentul retinopatiei diabetice: panfotocoagulare laser în retinopatia diabetica proliferativa - definita prin aparitia vaselor de neoformatie (care nu au membrana bazala, sunt fragile si se pot rupe usor, iar hemoragia retiniana duce la cecitate)
- îngrijirea picioarelor si a eventualelor rani aparute la acest nivel