Statinele sunt medicamente hipolipemiante care scad sinteza de colesterol prin inhibarea competitivă a enzimei hidroximetilglutaril coenzima A reductaza (HMG CoA reductaza).

Această enzimă catalizează o reacţie limitativă în biosinteza hepatică a colesterolului. Consecutiv scăderii concentraţiei plasmatice de colesterol are loc scăderea LDL şi creşterea reactivă a numărului de receptori pentru LDL, cu epurare sporită a lipoproteinelor cu potenţial aterogenic (LDL, VLDL, chilomicroni remanenţi). Cel mai important efect este scăderea cantităţii de LDL circulant, care duce la o încetinire a procesului de aterogeneză.

Statinele sunt indicate în special în tratamentul hiperlipoproteinemiilor cu hipercolesterolemie. Au fost descrise şi o serie de efecte non-lipidice, precum: ameliorarea funcţiei endoteliale, stabilizarea plachetară, modularea răspunsului inflamator asociat aterogenezei, prevenirea trombozelor, stabilizarea plăcilor de aterom. S-a demonstrat prin studii clinice ample că statinele scad riscul de evenimente cardiovasculare, acest efect nefiind legat strict de reducerea nivelului seric al colesterolului. Studiul JUPITER (2008) a relevat o scădere semnificativă statistic a riscului de evenimente cardiovasculare la pacienţii cu colesterolemie normală, fără istoric de boli cardiovasculare dar cu nivele crescute de proteină C reactivă, cărora li s-a administrat statine.

Actualmente, se studiază rolul statinelor în reducerea riscului de cancer prostatic, disfuncţii erectile, hipertrofie benignă de prostată şi incontinenţă asociată vârstei.

Metabolismul colesterolului

Deşi colesterolul adesea apare ca un mare duşman pentru populaţia generală, prezenţa sa în cantităţi normale în organism este necesară pentru:

• producţia şi menţinerea integrităţii membranelor celulare
• sinteza de acizi biliari
• metabolismul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K)
• sinteza de hormoni sterolici (hormoni suprarenalieni, hormoni sexuali)
• reglarea vâscozităţii fluidelor corporale
• rol în apărarea anticanceroasă, în sistemul imunitar şi la nivelul sinapselor neuronale

Circa 20-25% din producţia zilnică de colesterol are loc în ficat, iar restul în intestin, glandele suprarenale şi gonade.

Producţia endogenă de colesterol presupune 3 etape:

1. Formarea izopentenil pirofosfatului din acetil coezima A şi alte substanţe intermediare

Biosinteza colesterolului începe prin condensarea a 2 molecule de acetil CoA, care duc la formarea a unei molecule de acetoacetil CoA. Prin cuplarea unei molecule de acetil CoA cu o moleculă de acetoacetil CoA, în prezenţa HMG CoA, se formează 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA.  În continuare aceasta este redusă la acid mevalonic (MVA), care, în prezenţa mevalonat-kinazei este fosforilată şi se formează mevalonat-5-fosfat. MVA-P se va transforma sub acţiunea fosfomevalonat-kinazei în mevalonat pirofosfat (MVA-PP), compus care va suferi o decarboxilare sub acţiunea difosfomevalonat dicarboxilazei şi va forma izopentenilpirofosfat (IPP) – precursor al colesterolului, sterolilor, carotenoidelor, terpenelor, chinonelor.

2. Formarea scualenului

Sub acţiunea unei izomeraze, IPP se trasformă în DMA PP (dimetilalilpirofosfat). Prin combinarea celor 2 izomeri va rezulta GPP (geranilpirofosfat). GPP se cupleză cu o nouă moleculă de IPP şi formează farnesil pirofosfat. Sub acţiunea scualen-sintazei, condensarea a 2 molecule de farnesil pirofosfat va da naştere scualenului.

3. Transformarea scualenului în colesterol

Prin procese de ciclizare şi oxidare (sub acţiunea oxidoscualen-ciclazei), scualenul se transformă în lanosterol, iar acesta prin acelaşi lanţ de reacţii formează colesterolul.

Statinele

Cele mai utilizate statine sunt: simvastatina (Simvacard, Vasilip, Simvor), atorvastatina (Sortis), fluvastatina (Lescol), lovastatina (Mevacor), pravastatina (Lipostat).

Efecte adverse şi interacţiuni

• creşterea transaminazelor
• creştere a creatinfosfokinazei serice
• mialgii, crampe musculare
• miopatie

Se recomandă monitorizarea tratamentului la 2-3 luni în primele 6 luni de tratament, apoi o dată la 6 luni. Administrarea concomitentă de alte hipolipemiante de tipul fibraţilor sau acidului nicotinic creşte riscul de miopatie. Trebuie evitat consumul de alcool pe durata tratamentului cu statine. Cerivastatina a fost retrasă deoarece a produs miopatie severă, rabdomioliză şi insuficienţă renală acută (secundară mioglobinemiei şi mioglobinuriei).

Consumul de grapefruit sau suc de grapefruit inhibă catabolizarea statinelor (furanocumarinele din grapefruit inhibă enzima CYP3A4 a citocromului P450, care este responsabilă de metabolizarea majorităţii statinelor – în special lovastatin, simvastatin şi în măsură mai mică atorvastatin). Această interacţiune poate duce la creşterea concentraţiei serice de statine, cu amplificarea consecutivă a riscului de reacţii adverse (miopatie, rabdomioliză).

Statinele nu se administrează în sarcină.

Recomandări dietetice

Pe lângă sursa endogenă de colesterol, care poate fi reglată prin administrarea de statine, organismul mai foloseşte şi colesterol exogen, provenit din alimentaţie. Pentru o scădere eficace a nivelului colesterolului seric, pe lângă scăderea sintezei de novo a colesterolui este necesară şi o limitare a aportului alimentar, prin regim sărac în lipide.

Eficacitatea terapeutică a statinelor

Tratamentul standard cu statine scade LDL-C („colesterolul rău”)  cu 25-40%, scade trigliceridele cu 10-20% (ca urmare a scăderii VLDL), şi creşte HDL-C („colesterolul bun”) cu 5-10%. Efectul de scădere a concentraţiei de trigliceride şi de creştere a HDL-C este mai mic decât cel al fibraţilor sau niacinei.

Eficacitatea statinelor a fost demonstrată prin studii clinice ample (4S – Scandinavian Simvastatin Survival Study, CARE, AVERT, LIPID, ASCOT). Spectrul de indicaţii terapeutice a fost lărgit pe baza studiilor HPS (Heart Protection Study) – care a evidenţiat efectul preventiv al statinelor la diabetici şi ASTEROID (Nissen at al., 2006) – care a evidenţiat, prin ultrasonografie intravasculară, regresia bolii coronariene după administrarea de statină în doze mari. Se apreciază că efectul maxim se obţine dacă se adminstează seara, la culcare (având în vedere că biosinteza colesterolului este maximă în timpul nopţii). În ceea ce priveşte reprezentanţii acestei clase terapeutice, simvastatina este considerată de 2 ori mai eficace decât lovastatina, provastatina sau fluvastatina.