Taxol (paclitaxel) - prospect
Descriere: Taxol conţine paclitaxel ca principiu activ. Taxol este disponibil în flacoane ce conţin o doză unică de 30 mg (5 ml) sub forma unei soluţii neapoase, vâscoase (incoloră sau uşor gălbuie) care trebuie diluată înaintea perfuzării i.v. cu un lichid de uz parenteral adecvat. Fiecare 1 ml de soluţie sterilă apirogenă conţine 6 mg paclitaxel, 527 mg Cremophor EL (ulei de ricin polioxietilat) şi 49,7% (v/v) alcool absolut.
Mecanism de acţiune: Paclitaxel este un nou agent chimioterapic care promovează asamblarea microtubulilor din dimerii de tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilizare determină inhibarea reorganizării dinamice normale a reţelei de microtubuli, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale în interfază şi mitoză. În plus paclitaxelul induce formarea de "şiruri" sau "mănunchiuri" anormale de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular şi multipli asteri de microtubuli în cursul mitozei.
Farmacocinetică: După administrarea i.v. de Taxol, concentraţiile plasmatice ale paclitaxelului scad după o curbă bifazică. După administrarea a 175 mg/m2 în perfuzie de 3 ore, timpul mediu de înjumătăţire este de 9,9 ore şi valoarea medie a clearance-ului total este de 12,4 l/h/m2. Nu s-a observat acumularea de paclitaxel în decursul multiplelor cicluri de tratament. În medie 89% din medicament este legat de proteinele serice; prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu afectează această legare. Distribuţia în organism a paclitaxelului nu a fost pe deplin elucidată la om. Valorile medii cumulative ale excreţiei de medicament în forma nemodificată variază între 1,9-12,7% din doza administrată, indicând o epurare extrarenală semnificativă. Principalii metaboliţi s-au dovedit a fi cei hidroxilaţi, izolaţi din secreţia biliară. Metabolizarea hepatică şi excreţia biliară par să reprezinte principalul mecanism de epurare al paclitaxelului. Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de tratamentul anterior cu cimetidină.
Indicaţii: Taxol este indicat în tratamentul primar (de linia întâi) al cancerului ovarian la pacienţii în stadiu avansat sau cu boală reziduală (> 1 cm) după laparotomie iniţială, în combinaţie cu cisplatin. De asemenea, Taxol este indicat în tratamentul cancerului metastatic de ovar şi sân, după eşecul terapiei standard.
Posologie şi mod de administrare: Doze. Înaintea administrării de Taxol, pentru a preveni reacţiile grave de hipersensibilitate, tuturor pacienţilor li se administrează premedicaţie. Aceasta trebuie să constea din: dexametazonă 20 mg oral (sau echivalentul) cu aproximativ 12 şi 6 ore înainte de Taxol, difenhidramină 50 mg i.v. cu 30-60 min înainte de Taxol şi cimetidină (300 mg) sau ranitidină (50 mg) i.v. cu 30-60 min înainte de Taxol. Doza recomandată de Taxol este 175 mg/m2 administrată în perfuzie i.v. în decurs de 3 ore, la intervale de 3 săptămâni. Taxol nu trebuie readministrat până când valoarea neutrofilelor nu este cel puţin 1500/mm3 şi valoarea trombocitelor cel puţin 100000/mm3. Pacienţii cu neutropenie severă (sub 500/mm3) sau neuropatie periferică severă trebuie să primească doze reduse cu 20% pentru ciclurile următoare.
Precauţii la administrare: Taxol este un antineoplazic citotoxic, şi, ca şi alte medicamente din această clasă necesită precauţii speciale de manipulare. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă soluţia de Taxol intră în contact cu pielea, aceasta se va spăla imediat şi temeinic cu săpun şi apă. În cazul contactului cu mucoasele, acestea vor fi clătite bine cu apă. Trusele de perfuzie din PVC (policlorură de vinil) sau alte materiale (de exemplu pungile de soluţie perfuzabilă) pot elibera DEHP di-(2-etilhexil) ftalat în contact cu Taxol. Pentru a reduce expunerea pacienţilor la DEHP, soluţia diluată de Taxol va fi de preferinţă păstrată în sticle sau pungi de plastic (polipropilenă, poliolefină) şi administrată prin seturi de polietilenă. Preparare pentru administrarea i.v.: Taxol trebuie diluat înainte de a fi perfuzat. Se pot utiliza următorii diluenţi: NaCl 0,9% pentru perfuzii; Glucoză 5% pentru perfuzii; Glucoză 5% şi NaCl 0,9% pentru perfuzii; Glucoză 5% în soluţie Ringer pentru perfuzii. Concentraţia finală trebuie să fie de 0,3 până la 1,2 mg/ml. Din punct de vedere fizic şi chimic, aceste soluţii sunt stabile până la 72 ore la temperatura camerei (aprox. 25 grade Celsius) şi la lumină obişnuită. Datorită agentului diluant, după preparare soluţia poate apărea uşor opalescentă. Soluţia de Taxol trebuie administrată printr-un filtru inclus în linia de perfuzie, filtru care va avea o membrană microporoasă de maximum 0,22 microni. Nu s-au semnalat modificări ale activităţii medicamentului prin utilizarea acestui tip de filtru.
Contraindicaţii: Taxol este contraindicat pacienţilor cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate la Taxol sau la alte medicamente condiţionate în Cremophor EL (ulei de ricin polioxietilat). Taxol nu va fi folosit la pacienţii cu neutropenie bazală sub 1500/mm3.
Precauţii/avertizări: Taxol trebuie administrat sub supravegherea unui medic experimentat în utilizarea agenţilor chimioterapici. Controlul adecvat al complicaţiilor este posibil doar acolo unde facilităţile de diagnostic şi tratament sunt disponibile. Hipersensibilitatea: Pentru a preveni reacţiile grave de hipersensibilitate, pacienţii trebuie pretrataţi cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti H2 înaintea administrării de Taxol (vezi “Posologie” şi “Mod de administrare”). Reacţiile uşoare de hipersensibilitate (de exemplu flushing, rash etc.) nu necesită întreruperea tratamentului. Reacţiile grave (anafilactoide) de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee, flushing, dureri toracice şi tahicardie pot surveni la 2% dintre pacienţii care primesc Taxol. Dacă survine o astfel de reacţie, se va întrerupe imediat şi definitiv administrarea de Taxol. Mielodepresia (neutropenia în special) este principala toxicitate limitantă a dozei. Trebuie efectuate examene hematologice frecvente în timpul tratamentului cu Taxol. Taxol nu trebuie administrat pacienţilor cu neutropenie iniţială sub 1500/mm3. În cazuri de neutropenie severă (sub 500/mm3) în cursul unei cure cu Taxol, este recomandată o scădere cu 20% a dozelor administrate la ciclurile următoare. Cardiovasculare: Au fost raportate (rar) tulburări de conducere severe în cursul terapiei cu Taxol. Dacă apar, acestea trebuie tratate corespunzător. În timpul curelor următoare de Taxol, trebuie instituită monitorizarea EKG continuă, monitorizare care nu este necesară de rutină la ceilalţi pacienţi. S-au observat hipotensiune şi bradicardie în cursul administrării de Taxol, fără a necesita însă tratament în general. Se recomandă monitorizarea frecventă a funcţiilor vitale, în special în timpul primei ore a perfuziei de Taxol. Sistem nervos: Cu toate că neuropatia periferică survine frecvent, simptomatologia severă nu este obişnuită. Dacă apar astfel de simptome severe, se recomandă reducerea cu 20% a dozelor de Taxol la ciclurile următoare.
Sarcină şi alăptare: Taxol poate dăuna produsului de concepţie dacă este administrat la gravide. S-a demonstrat că Taxol este embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi scade fertilitatea la şobolani. Nu există studii la femeile gravide. Femeile în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului cu Taxol. Dacă Taxol este administrat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului, ea trebuie informată despre riscul potenţial. Nu se ştie dacă Taxol este excretat în laptele matern. În timpul tratamentului cu Taxol trebuie întreruptă alăptarea.
Reacţii adverse: Următoarele informaţii referitoare la siguranţa în administrare a Taxol se bazează pe experienţa a 181 paciente cu cancer ovarian (62) sau de sân (119) tratate în studii clinice cu Taxol la doze de 175 mg/m2/cură în perfuzie de 3 ore. Mielodepresia şi neuropatia periferică au fost principalele efecte adverse asociate cu Taxol. Neutropenia a fost în general rapid reversibilă şi nu s-a agravat la expunere cumulativă. Frecvenţa simptomelor neurologice a crescut în urma expunerii repetate. Hematologice: Neutropenia severă (sub 500/mm3) a survenit la 27% dintre pacienţi. Neutropenia nu a fost mai frecventă sau mai severă la pacienţii supuşi anterior radioterapiei. Episoadele infecţioase au fost raportate la 18% dintre pacienţi şi 5% din cure; nu s-au descris accidente fatale (totuşi, în ansamblul experienţei studiilor clinice cu Taxol în cancerul de sân şi ovar 812 pacienţi, doze de 135-300 mg/m2 au fost raportate 5 0,6% episoade de neutropenie severă urmate de deces. Trombocitopenie sub 100000/mm3 şi respectiv sub 50000/mm3 a survenit la 6%, respectiv 1% dintre pacienţi. Episoade hemoragice au survenit la 9% dintre pacienţi, dar nu au necesitat transfuzii de masă plachetară. Anemia a survenit la 62% din pacienţi şi a fost severă (Hb sub 8 g/dl) la 6%. Incidenţa şi severitatea anemiei au depins de nivelul hemoglobinei dinaintea tratamentului. Reacţii de hipersensibilitate: Majoritatea acestor reacţii au fost de semnificaţie minoră; cele mai comune manifestări au fost flushing, rash şi hipotensiune. Reacţiile severe (dispnee, flushing, dureri toracice şi tahicardie) au survenit la 1% dintre pacienţi (în ciuda premedicaţiei). Majoritatea acestor reacţii au survenit în timpul primelor cure de tratament şi în prima oră de perfuzie. Cardiovasculare: Hipotensiunea şi bradicardia au fost observate la 24%, respectiv 4%, dintre pacienţi; majoritatea episoadelor au fost asimptomatice şi nu au necesitat tratament. Au survenit 3 episoade de tulburări cardiovasculare severe, posibil în legătură cu Taxol, incluzând hipertensiune, tromboză venoasă şi tahicardie; nu a fost necesară întreruperea tratamentului. A mai fost raportată, rareori, hipotensiune ortostatică. Modificări ale EKG: Modificările EKG au fost înregistrate la 13% dintre pacienţi. În majoritatea cazurilor, nu s-a putut pune în evidenţă o legătură clară între administrarea de Taxol şi modificările EKG. Neurologice: Neuropatia periferică a fost observată la 64% dintre pacienţi; la 4% a survenit o simptomatologie neurologică severă. Simptomele pot apărea după prima cură de tratament şi frecvenţa lor poate creşte cu expunerea la Taxol. Simptomele senzitive s-au redus sau au dispărut de obicei la câteva luni după întreruperea Taxol (neuropatiile preexistente, consecinţă a tratamentelor anterioare nu sunt o contraindicaţie pentru Taxol). Alte manifestări neurologice rar raportate: crize epileptice, encefalopatie, neuropatie vegetativă şi motorie care au dus la scăderea forţei de contracţie segmentare. Funcţia hepatică: La pacienţii cu funcţie hepatică iniţială normală, 4% au prezentat o creştere a bilirubinei, 18% creşterea fosfatazei alcaline şi 18% au avut GOT (ASAT) crescută. Artralgia/mialgia a survenit la 54% dintre pacienţi, simptome severe putând fi observate la 12%. Simptomatologia a fost trecătoare, moderată şi s-a remis în câteva zile. Altele: Alopecia a fost observată la aproape toţi pacienţii. S-au descris modificări moderate, trecătoare ale unghiilor şi pielii. Efecte secundare gastrointestinale: greţuri/vărsături, diaree şi mucozite au survenit la 44%, 25%, respectiv 20% dintre pacienţi. Ele au fost de obicei uşoare până la medii. Au mai fost raportate rar: ileus paralitic, obstrucţie intestinală, perforaţii şi colită ischemică. Reacţii la nivelul puncţiei venoase: Pot surveni flebite; extravazarea poate duce la edem, durere, eritem şi induraţie şi ocazional pot surveni celulită şi decolorarea pielii.
Interacţiuni: Într-un studiu cu Taxol şi cisplatin administrate secvenţial, mielodepresia a fost mai profundă atunci când Taxol a fost administrat după cisplatin. Datele farmacocinetice au demonstrat o reducere a clearance-ului paclitaxelului de aproximativ 33% când Taxol a fost administrat după cisplatin.
Supradozare: Nu se cunoaşte un antidot pentru cazul supradozării de Taxol. Complicaţiile posibile ale supradozării pot fi: depresia medulară, neurotoxicitatea periferică şi mucozita.
Condiţii de păstrare: Flacoanele nedeschise trebuie păstrate în ambalajul original la temperatura camerei (15-30 grade Celsius) şi protejate de lumină. Dacă flacoanele nedeschise sunt refrigerate, se poate forma un precipitat care se redizolvă cu sau fără agitare la temperatura camerei. Calitatea produsului nu este astfel afectată. Dacă soluţia rămâne opalescentă sau dacă se observă un precipitat insolubil nu se recomandă administrarea flaconului. Îngheţarea nu afectează calitatea produsului. Soluţia diluată nu trebuie refrigerată.
Formă de prezentare: Flacoane cu doză unică de 30 mg/ml în ambalaj individual. Flacoane cu doză unică de 30 mg/ml în pachete conţinând câte 10 ambalaje individuale.