Substantele cardiotonice sunt substante cu efect inotrop pozitiv si care sunt utile în principal pentru cresterea fortei de contractie a inimii în insuficienta cardiaca. În aceasta categorie sunt cuprinse:
A. Glicozidele tonice cardiace - digoxina, digitoxina, strofantina
B. Simpatomimetice ß1 stimulante - dopamina, dobutamina
C. Derivati xantinici - teofilina, aminofilina
D. Derivati bipiridinici - amrinona, milrinona
A. GLICOZIZII CARDIACI sau digitalicele reprezinta un grup de substante extrase din plante: lanatozida, deslanozida, digoxina, digitoxina, strofantina. Din punct de vedere al structurii chimice, acestea sunt alcatuite dintr-o grupare sterolica (aglicon sau genina) si o grupare glucidica.
Digitalicele nu actioneaza deloc sau actioneaza foarte slab la omul sanatos: scad usor frecventa cardiaca, scad conducerea atrioventriculara si cresc putin forta de contractie a cordului. La pacientii cu insuficienta cardiaca însa efectul este spectaculos: cresc contractilitatea si volumul bataie, ceea ce duce la anularea vasoconstrictiei periferice si la normalizarea presiunii pulsului (în insuficienta cardiaca TAD este scazuta ca urmare a scaderii debitului cardiac, iar TAS este crescuta datorita vasoconstrictiei compensatorii). Diminuarea vasoconstrictiei sistemice si pulmonare duce la scaderea pre- si postsarcinii si la ameliorarea conditiilor de lucru ale cordului. Totodata, normalizarea debitului cardiac, alaturi de efectul cronotrop negativ (parasimpatomimetic) duc la scaderea frecventei cardiace, cu disparitia tahicardiei reflexe. Pe scurt, digitala anuleaza hipertonia simpatoadrenergica caracteristica insuficientei cardiace.
Dincolo de efectul inotrop pozitiv, digitala creste si excitabilitatea fibrei miocardice (efect batmotrop pozitiv), ceea ce reprezinta un dezavantaj deoarece poate duce la aparitia de aritmii. Este încetinita însa conducerea la nivelul jonctiunii atrioventriculare (prin efect direct sau prin cresterea tonusului vagal). Efectul dromotrop negativ poate fi favorabil în controlul frecventei ventriculare la pacientii cu tahiaritmii, dar poate fi si nefavorabil prin prisma agravarii sau producerii unor blocuri atrioventriculare.
Toate aceste efecte se reflecta pe EKG prin semne de impregnare digitalica: scaderea frecventei cardiace (prin deprimarea automatismului), alungirea intervalului PR (prin întârzierea conducerii AV), micsorarea intervalului QT (datorita scurtarii potentialului de actiune), subdenivelarea concava superior de segment ST ("în covata") si aplatizarea/inversarea undei T.
Mecanismul de actiune consta în blocarea Na/K ATP-azei. Inhibarea ATP-azei duce la acumularea intracelulara de Na si la diminuarea concentratiei ionilor de K, datorita fluxurilor ionice pasive. Cresterea concentratiei de Na intracelular este un trigger pentru schimbatorul Na/Ca, care scoate 3 ioni de Na din celula si introduce 1 ion de Ca. Cresterea Ca intracelular va duce la declansarea mecanismului CICR (calcium induced calcium release), cu eliberarea masiva de calciu din reticulul sarcoplasmic si declansarea contractiei. Ca urmare a cresterii influxului pasiv de Na, potentialul membranar de repaus se pozitiveaza partial (de la -90mV ajunge la -60, -70 mV) si conform legii responsivitatii membranare (care enunta ca viteza depolarizarii sistolice este cu atât mai mare cu cât depolarizarea porneste de la un potetial de repaus mai electronegativ) viteza depolarizarii sistolice va scadea, ceea ce va antrena întârzierea conductibilitatii. Starea de depolarizare partiala a fibrelor miocardice le asigura acestora si o excitabilitate crescuta. Cresterea concentratiilor intracelulare de Na si Ca va duce si la deschiderea unor canale de K Na si Ca dependente, iar efluxul de K va grabi repolarizarea fibrelor miocardice, cu scurtarea consecutiva a potentialului de actiune.
Din punct de vedere farmacocinetic, distingem 2 categorii de digitalice, ale caror caracteristici depind de solubilitatea lor:
i) digitalice cu actiune lenta si de durata lunga - care pot fi utilizate doar ca tratament de întretinere si nu în urgente: digitoxina.
ii) digitalice cu actiune rapida si de durata scurta:
Digitoxina are în molecula o singura grupare hidroxil grefata la inelul sterolic astfel încât este intens liposolubila si se poate administra doar intern. Se absoarbe în cantitate mare de la nivelul tubului digestiv, se leaga în proportie foarte mare (peste 90%) de proteinele plasmatice si se elimina în principal prin metabolizare hepatica. Absorbtia sa poate fi influentata de modificarile tranzitului intestinal. Fiind legata în proportie mare de proteinele plasmatice, forma libera se afla în concentratii mici, care cresc lent. Timpul de semiviata este de 7 zile
Digoxina, principalul reprezentant al clasei, are 2 grupari hidroxil în molecula si este atât lipo- cât si hidrosolubila, putând fi administrata atât intern, cât si injectabil. Se absoarbe bine din tubul digestiv (60-90%), se leaga moderat de proteinele plasmatice si se elimina predominant pe cale renala. Se concentreaza la nivelul musculaturii striate (fiind necesara ajustarea dozelor la pacientii cu masa musculara bine dezvoltata) si în lichidul de edem. Timpul de înjumatatire este de 1,5-2 zile.
Strofantina G (oubaina) are 4 grupari hidroxil în molecula, fiind intens hidrosolubila. Nu se absoarbe de la nivelul tubului digestiv, motiv pentru care nu poate fi administrata intern, iar în cazul injectarii realizeaza rapid concentratii mari, periculoase, motiv pentru care astazi a fost abandonata terapeutic. Nu se leaga de proteinele plasmatice si se elimina în totalitate pe cale renala.
O caracteristica a glicozizilor cardiaci este eliminarea lor dupa o cinetica de ordinul I: cantitatea de medicament eliminata din organism reprezinta un procent fix din cantitatea ingerata.
Indicatiile digitalicelor sunt reprezentate de insuficienta cardiaca - unde sunt utile pentru efectul lor de crestere a contractilitatii, si tahiaritmiile supraventriculare - unde sunt utile pentru efectul lor de scadere a conducerii AV.
Reactiile adverse sunt de tip toxic, intoxicatia digitalica aparând destul de frecvent (aceste medicamente au un indice terapeutic foarte mic, dozele terapeutice fiind apropiate de cele toxice). Reactiile adverse se manifesta în primul rând la nivel cardiac - bradicardie sinusala, bloc AV, aritmii ventriculare, dar si extracardiac - tulburari digestive (G&V, anorexie, dureri abdominale) si nervos centrale (ameteli, dezorientare, tulburari de vedere, tinnitus, psihoze). Tratamentul intoxicatiei digitalice consta în întreruperea tratamentului, suplimentarea cu K oral, administrarea de fenitoina si anticorpi anti-digoxin (care blocheaza orice glicozid cardiac).
Eficienta terapeutica pentru digitalice presupune acumularea unei anume cantitati în organism, care sa ramâna constanta prin echilibrul între doza administrata zilnic si procentul epurat din organism - acesta concentratie de platou se numeste prad de digitalizare. Digitoxina are un prag de digitalizare de 1 mg, iar digoxina de 1-3 mg. Perioada de timp necesara atingerii platoului se numeste digitalizare. Doza de medicament administrata în perioada de digitalizare se numeste doza de încarcare, iar doza administrata dupa atingerea platoului se numeste doza de întretinere. Timpul necesar atingerii platoului este considerat a fi egal cu timpul necesar epurarii complete - de 4 ori T ½ (28 zile pentru digitoxina si 6 zile pentru digoxina). Digitalizarea poate fi realizata lent (prin administrarea unei doze de încarcare egala cu doza de întretinere) sau rapid (prin încarcarea rapida a organismului cu digitala).
B. SIMPATOMIMETICELE sunt utile în insuficienta cardiacã prin efectul lor de stimulare a receptorilor ß1 adrenergici de la nivelul cordului. Stimularea ß1 receptorilor duce la activarea adenilat ciclazei si la conversia AMP în AMP ciclic. AMPc va duce în final la cresterea concetratiei intracelulare de calciu, cu declansarea mecanismului contractil. Simpatomimeticele au efect pozitiv asupra tuturor functiilor cordului: cresc frecventa cardiacã, cresc contractilitatea, cresc conducerea si excitabilitatea.
Dobutamina este un simpatomimetic ß1 selectiv, care se administreazã în special în cazurile de insuficientã ventricularã severã acutã - edem pulmonar acut, soc cardiogen.
Dopamina are actiuni diferite în functie de dozã: la doze mici stimuleazã doar receptorii dopaminergici periferici - producând vasodilatatie în teritoriul splahnic, cerebral si renal, la doze uzuale - stimuleazã si receptorii ß1, iar la doze foarte mari stimuleazã si receptorii alfa - producând vasoconstrictie perifericã.
C. ALCALOIZII XANTINICI (teofilina si aminofilina) si
D. BIPIRIDINELE (amrinona, milrinona) actioneazã prin inhibarea fosfodiesterazei cu cresterea cantitatii de AMP ciclic si implicit a calciului.