MARKERII TUMORALI

MARKERII TUMORALI

PRELIMINARII

Alaturi de bolile cardiovasculare si cele infectioase, cancerul se afla în top 3 al cauzelor de deces la adult. Incidenta cancerului a crescut foarte mult în ultimele decenii, lucru care poate fi pus în relatie cu mai multi factori: modificarea stilului de viata si a stilului alimentar (dieta carnata excesiva, lipsa fructelor, legumelor si fibrelor din alimentatie, sedentarismul), cresterea numarului agentilor cancerigeni, cresterea sperantei de viata (fiind cunoscut faptul ca incidenta cancerelor creste cu vârsta), si nu în ultimul rând datorita îmbunatatirii mijloacelor diagnostice (boala neoplazica fiind subdiagnosticata în trecut). Investigatiile radiologice (CT, IRM, mamografia, PET-scan, PET-CT) au adus o contributie majora în diagnosticul oncologic, însa acestea evidentiaza prezenta unei formatiuni tumorale doar atunci când depaseste 1 cm (acuratetea putând ajunge la câtiva mm pentru PET-CT). O tumora de câtiva mm-1 cm contine deja un numar semnificativ de celule neoplazice. De aceea, de-a lungul timpului s-a încercat gasirea unor markeri care sa poata identifica prezenta unei transformari celulare maligne cât mai devreme posibil (când tumorile sunt asimptomatice sau dificil de identificat imagistic). Astfel au aparut markerii tumoriali - substante macromoleculare a caror prezenta într-o anume concentratie atesta existenta unei proliferari maligne. Markerii tumorali sunt sintetizati fie

de tesutul tumoral însusi, fie de organism, ca reactie la prezenta tesutului malign. Cu toate ca markerii tumorali au un impact foarte mare în constiinta pacientului/populatiei generale (conceptul de marker tumoral prezent fiind asimilat de acestia cu un prognostic prost), rolul lor în diagnosticarea precoce a cancerelor este destul de mic.

Exista numerosi markeri tumorali care au fost pusi în legatura cu diverse tipuri de tumori, însa nu toti sunt constant prezenti în serul (sau alte produse biologice - ex.: urina) bolnavilor, astfel ca nu pot fi utilizati pentru practica clinica. Trebuie mentionat ca un marker tumoral nu este specific pentru un anume tip de tumora (el putând fi crescut si în tumori cu alte localizari) si ca prezenta sa într-o anume concentratie nu pune diagnostic de cancer (exista markeri care sunt crescuti si în afectiuni benigne).

CLASIFICARE

Markerii tumorali sunt:

> celulari: antigene membranare (spre ex. în leucemii), receptori hormonali, factori de crestere.

> umorali: substante sintetizate de tesutul tumoral, eliberate prin necroza tumorala sau secretate de organism ca raspuns la prezenta tumorii.

CRITERII PENTRU UN MARKER IDEAL

> sa aiba o specificitate înalta (capacitatea de a îi diferentia corect si cu acuratete mare pe cei care nu au boala respectiva) si o sensibilitate înalta (capacitatea de a îi identifica corect si cu acuratete mare pe cei care au boala).

> sa aiba specificitate de organ (cum sunt spre exemplu antigenul specific prostatic - PSA, si fosfataza acida prostatica - PAP)

> sa aiba o buna corelatie cu dimensiunile si stadiul tumorii

> pe baza lui sa se poata estima prognosticul (concentratia preoperatorie a CEA în cancerul colorectal, concentratia CA 125 în cancerele ovariene)

> sa aiba o buna valoare predictiva pozitiva (indica probabilitatea existentei tumorii la toti pacientii cu test pozitiv - identificarea real-pozitivilor) si negativa (indica probabilitatea inexistentei tumorii la toti pacientii cu test negativ - identificarea real-negativilor)

APLICATII ALE MARKERILOR TUMORALI

Markerii tumorali sunt utili în diagnosticul primar, screeningul, prognosticul si monitorizarea terapeutica a bolilor neoplazice.

1. Aplicatii în diagnosticul oncologic

Asa cum am mentionat anterior, majoritatea markerilor tumorali nu au nici sensibilitate, nici specificitate foarte înalta. De aceea ei nu pot fi utilizati ca si criteriu unic de diagnostic al unei boli canceroase. Alaturi de datele obtinute prin anamneza, examen clinic, teste paraclinice si imagistice, markerii tumorali pot contribui la stabilirea diagnosticului pozitiv al anumitor tipuri de tumori.

2. Aplicatii în screening

Desi nu si-au dovedit eficienta în screeningul în masa, markerii tumorali sunt foarte utili pentru screeningul tintit (selectiv) - practicat la persoanele simptomatice sau la cele cu fatori de risc majori:

> determinarea AFP (+ ecografie abdominala) la pacientii cu ciroza hepatica (care sunt la risc de a dezvolta carcinom hepato-celular)

> dozarea PSA total si liber (+ tuseu rectal, ecografie transrectala) la pacientii cu adenom de prostata (care se poate transforma malign)

> dozarea CA 125 (+ ecografie transvaginala) pentru cancerele ovariene

3. Aplicatii în prognostic

Alaturi de alte investigatii (paraclinice, imagistice), markerii tumorali pot fi utilizati pentru aprecierea evolutiei unui cancer sau pentru estimarea prognosticului. Prezenta unor valori crescute preoperatorii ale unui marker tumoral indica existenta unor metastaze, iar persistenta postoperatorie a acelorlasi nivele ridicate semnifica rezectie incompleta a tumorii.

4. Aplicatii în monitorizarea terapeutica

Evaluarea raspunsului la terapie în raport nu se face exclusiv pe baza markerilor tumorali, ci prin coroborarea rezultatelor acestora cu cele ale altor ingestigatii. Generic, un nivel scazut al markerilor tumorali (sau scaderea fata de valorile initiale) indica faptul ca tratamentul a fost eficient, iar un nivel crescut (sau cresterea fata de valorile initiale) semnifica un esec terapeutic. Putem întâlni astfel 3 situatii:

> scaderea la normal a nivelului markerilor tumorali semnifica o rezectie completa a tumorii, fara tumora reziduala macro- sau microscopica, sau o remisiune a tumorii.

> persistenta unor nivele crescute, eventual dupa o usoara scadere, semnifica o rezectie incompleta sau aparitia metastazelor.

> normalizarea temporara, urmata de o crestere patologica a markerilor tumorali, semnifica recidiva tumorii.

PRINCIPALII MARKERI TUMORALI

i) CEA (antigen carcinoembrionar - carcionogenic embryonic antigen)

CEA este un antigen oncofetal sintetizat de embrion/fat în timpul dezvoltarii intrauterine. Dupa nastere, productia sa este suprimata, astfel ca la adult nivelele de CEA sunt în mod normal sub 3 ng/ml (putin crescute la fumatori, pâna în 5 ng/ml). Din punct de vedere biochimic, CEA este o glicoproteina (40% proteine) cu GM de 200 kDa.

Aplicatia principala a CEA este monitorizarea pacientilor cu cancer colorectal (fiind si descris pentru prima oara la un pacient cu cancer colonic). Valori crescute ale CEA se întâlnesc si în alte afectiuni maligne (cancer pulmonar, mamar, ovarian, cervical, prostatic, gastric, pancreatic, tiroidian, renal, cancer de vezica urinara, melanoame, limfoame) si benigne - de maxim 4 ori valoarea normala (hepatite, ciroza hepatica, pancreatite, gastrite, colite ulcerative, diverticulite, boli inflamatorii pulmonare sau osoase).

În ceea ce priveste monitorizarea cancerului colorectal, CEA este util în evaluarea eficacitatii terapeutice si depistarea metastazelor. Markerul poate fi folosit si ca factor prognostic, valorile sale preoperatorii fiind corelate cu riscul de recurente postoperatorii si cu durata supravietuirii (nivelurile CEA sunt direct proportionale cu stadiul tumorii). Utilitatea cea mai mare a CEA este însa în depistarea precoce a recidivelor dupa tratament chirurgical: în acest caz, dozarea markerului este mai sensibila decât metodele imagistice (CT, colonoscopie) si precede cu pâna la 1,5 ani debutul clinic al recidivei. În acest sens, se recomanda ca pacientii cu cancer colorectal operat sa îsi dozeze CEA la fiecare 3-6 luni dupa interventia chirurgicala. Interpretarea valorilor postoperatorii ale CEA se face astfel:

> normalizarea sa, în decurs de 6-8 saptamâni indica reusita tratamentului chirurgical

> o crestere rapida indica esecul tratamentului chirurgical, cu progresia bolii, recurenta sau aparitia metastazelor.

> o crestere progresiva, aparuta dupa o relativa normalizare, indica o recidiva locala.

ii) CA 125 (cancer antigen 125)

Este tot o glicoproteina (cu 75% proteine) sintetizata atât în timpul dezvoltarii intrauterine (la nivelul epiteliului celomic), cât si în viata de adult (în adenocarcinoamele seroase si în carcinomul ovarian). Valorile normale sunt sub 35 U/ml.

Niveluri persistent crescute de CA 125 se întâlnesc în cancerul de ovar, alte cancere genitale (endometrial, cervical, mamar), cancere digestive (de tract digestiv, hepatic, pancreatic) si pulmonar. Niveluri tranzitorii crescute de CA 125 pot fi întâlnite în endometrioza, anexite, chiste ovariene, boli inflamatorii pelvine, pancreatite, serozite (afectari inflamatorii pleurale, peritoneale sau pericardice), colecistite, colelitiaza, hepatite acute/cronice, insuficienta renala. Menstruatia si sarcina pot determina si ele cresterea valorilor CA 125.

CA 125 este utilizat în principal în managmentul cancerului ovarian, pentru evaluarea raspunsului terapeutic: scaderea valorilor CA 125 dupa chimioterapie este un indicator ca tumora raspunde la tratament, pe când cresterea nivelelor sale semnifica chimiorezistenta sau prezenta unei tumori reziduale (dupa tratament chirurgical). CA 125 poate fi folosit si pentru monitorizarea pacientelor cu cancer ovarian tratat, în vederea depistarii precoce a unei recidive (cresterea valorilor CA 125 putând preceda cu câteva luni manifestarile clinice).

iii) CA 15-3 (cancer antigen 15-3)

Este folosit ca maker în cancerul de sân, valorile sale fiind corelate cu stadiul bolii (nivelurile foarte crescute sunt indicator al unui cancer în stadiu metastatic). Asadar, indicatia principala o reprezinta monitorizarea terapeutica, diagnosticul recurentelor si depistarea metastazelor (în stadiu infraclinic) cancerului mamar. Valorile normale sunt sub 30 U/ml. Valorile crescute postterapeutice indica prezenta unei recivide locale, progresia bolii ca urmare a lipsei de raspuns la tratament sau aparitia metastazelor. Nivelurile CA 15-3 sunt independente de prezenta receptorilor hormonali: estrogenici sau progesteronici. Cresteri fiziologice ale markerului pot aparea la femeile care alapteaza sau la gravide.

Valori crescute pot fi înregistrate si în alte afectiuni maligne (cancer ovarian, pulmonar, moderate si adesea tranzitorii (hepatite, ciroza hepatica, boli inflamatorii pelvine, insuficienta renala, boli inflamatorii pulmonare, afectiuni benigne ale sânului sau ovarului).

iv) CA 19-9 (carbohydrat antigen 19-9)

Este un antigen "mucin-like", cu greutate moleculara peste 1000 kDa, prezent atât în structuri fetale (tesuturi epiteliale din stomac, intestin, ficat si pancreas), cât si la adult (în pancreas, ficat, cai biliare, plamân). Se gaseste în concentratii mari în secretiile glandulare (saliva, sputa, secretii bronsice, lichid seminal, mucus cervical, secretii digestive, lichid amniotic) - fiind necesara prudenta în momentul recoltarii, pentru evitarea contaminarii probelor. Valoarea considerata normala este de 37 U/ml.

CA 19-9 este folosit în principal ca marker în cancerul de pancreas (unde poate fi coroborat cu CEA): valorile crescute sunt corelate cu stadii avansate ale tumorilor. CA 19-9 este crescut si în cancerul pulmonar, de sân, ovarian si uterin. Poate fi folosit si în colangiocarcinom, carcinom colorectal, metastaze hepatice (împreuna cu CEA) si în carcinom gastric (împreuna cu CEA si CA 72-4). Valori crescute ale CA 19-9 pot aparea si în afectiuni benigne: hepatite, ciroza hepatica, icter, pancreatite, colecistite, boli autoimune, fibroza chistica, boli pulmonare, renale sau digestive.

În ceea ce priveste monitorizarea cancerului pancreatic, nivelele de CA 19-9 trebuie sa se normalizeze în 2-4 saptamâni de la rezectia chirurgiala. Persistenta unor valori crescute semnifica aparitia recurentei sau metastazelor.

v) AFP (alfa-fetoproteina)

Este un antigen oncofetal cu structura glicoproteica (97,5% proteine, GM=70 kDa) produs de tesuturile fetale (ficat, sac Yolk, intestin) si de tumorile diferentiate din structuri embrionare. Deoarece traverseaza bariera placentara, AFP poate apare si în serul matern, fiind folosit în triplul test de screening al malformatiilor fetale: valorile crescute ale AFP sunt indicatori pentru defecte de tub neural, anomalii renale, omfalocel, moarte intrauterina, iar valorile scazute pentru sindrom Down, mola hidatiforma. Dozarea markerului în lichidul amniotic poate ajuta la diagnosticarea unor afectiuni severe precum: spina bifida, anencefalie, hidrocefalie, tetralogie Fallot, atrezii segmentare de tub digestiv, teratoame.

La adult, AFP este util în monitorizarea cancerului testicular nonseminomatos (împreuna cu ß-HCG) si a cancerului hepatocelular. AFP poate avea valori crescute si în alte afectiuni maligne (carcinom gastric, biliar, colorectal pancreatic, pulmonar, metastaze hepatice) sau benigne (cresteri tranzitorii - hepatite acute/cronice, boala Crohn, polipoza intestinala; cresteri persistente - ciroza hepatica). Diagnosticul diferential între carcinomul hepatocelular (CHC) primar si metastaze/alte carcinoame se face prin dozarea simultana a AFP si CEA (AFP scazut cu CEA mult crescut are o valoare predictiva pozitiva de peste 90% pentru metastaze hepatice; în CHC primar CEA poate fi usor crescut, pâna în 10-20 ng/ml). Valoarea normala a AFP este sub 10 ng/ml. El mai poate fi crescut si la copiii sub 1 an si la gravide (începând cu saptamâna a10-a, cu un maxim în saptamânile 32-36, urmat de un declin lent pâna la normalizare în primele 4 saptamâni postpartum).

Principala utilizare a AFP este în depistarea precoce a carcinomului hepatocelular, prin screeningul grupelor de risc (pacienti cirotici). Nu este util în carcinonul colangiocelular, nivelurile de AFP fiind normale (în acest caz se recomanda dozarea CA 19-9). În tumorile disembrioplazice gonadale - carcinom testicular nonseminomatos, sensibilitatea AFP coroborat cu ß-HCG este de pâna la 90%.

vi) ß-HCG, gonadotrofina corionica umana (beta-human chorionic gonadotrophin)

Este folosit ca marker tumoral pentru afectiunile trofoblastice gestationale (mola hidatiforma, coriocarcinomul) si pentru tumorile cu celule germinale ovariene sau testiculare. Alaturi de AFP, ß-HCG este util în monitorizarea raspunsului terapeutic al pacientilor cu cancer testicular. Valori crescute ale ß-HCG se întâlnesc si în alte afectiuni maligne (cancere mamare, pulmonare, pancreatice, gastrice, renale si cerebrale), dar si benigne (afectiuni osoase, ulcer duodenal, ciroza, sarcina). Consumul de droguri opoide poate duce la cresterea nivelelor de ß-HCG.

vii) PSA total si PSA liber (antigen specific prostatic - prostate specific antigen)

PSA este un exemplu de marker cu specificitate de organ. El este secretat la nivelul prostatei si circula în sânge sub 3 forme:

> PSA complexat cu a1-antichimiotripsina (PSA-ACT) - este principala forma circulanta

> PSA complexat cu a2-macroglobulina - aflat în concentratii nedetectabile

> PSA liber, necomplexat

Valoarea normala a PSA este cuprinsa între 2 si 4 ng/ml (în functie de vârsta). Valori crescute se întâlnesc atât în afectiuni prostatice benigne (hiperplazia benigna de prostata - HBP, prostatite), cât si maligne (cancer de prostata). PSA poate fi crescut si dupa ejaculare recenta sau dupa manevre asupra prostatei (ex.: tuseu rectal). Diferentierea între cele doua se poate face pe baza raportului între PSA liber si PSA total, care daca este sub 25% indica un cancer prostatic (fractiunea necomplexata este mai scazuta la pacientii cu cancer prostatic decât la cei cu HBP). Pentru confirmarea diagnosticului este necesara efectuarea unei biopsii prostatice.

Pe lânga valoarea diagnostica, PSA este folosit si pentru evaluarea raspunsului terapeutic în cancerul de prostata. Persistenta unor valori crescute postterapeutic indica esecul terapiei - progresia bolii sau aparitia metastazelor, iar cresterea PSA dupa o perioada de relativa normalizare indica prezenta tumorii reziduale sau a unei recivide.

Alaturi de efectuarea anuala a unui tuseu rectal, dozarea PSA la barbatii peste 50 ani este un element important în screeningul cancerului de prostata. În cazul unor valori anormale, se va recomanda o ecografie transrectala.

Valoarea PSA în functie de vârsta: între 40-49 ani - sub 2,5 ng/ml, între 50-59 ani - sub 3,5 ng/ml, între 60-69 ani - sub 4,5 ng/ml, între 70-79 ani - sub 6,5 ng/ml. Pentru valori ale PSA între 2-4 ng/ml, raportul Free PSA/Total PSA trebuie sa fie peste 0,10, iar pentru valori ale PSA între 4-10 ng/ml, raportul trebuie sa fie peste 0,25.

Probele pentru dozarea PSA trebuie recoltate înainte de practicarea manevrelor asupra prostatei (tuseu rectal, biopsie prostatica, rezectii chirurgicale, masaj prostatic), deoarece acestea pot cauza cresteri semnificative ale antigenului (pentru perioade de pâna la câteva saptamâni). În cazul unei prostatectomii, determinarea PSA se va face la 6 saptamâni de la interventia chirurgicala. Pentru o mai buna acuratete, PSA se dozeaza frecvent împreuna cu PAP (fosfataza acida prostatica).