Cancerul colorectal

ETIOLOGIE

Se presupune ca majoritatea cancerelor colorectale provin din degenararea maligna a a polipilor adenomatosi de la nivel colonic.

Dintre factorii de risc implicati în aparitia cancerelor colorectale pot fi amintiti:

> vârsta - majoritatea cancerelor colorectale apar dupa vârsta de 60-70 de ani; vârsta înaintata si deficitul de folat sunt asociate cu apritia de mutatii ale oncogenei Ki-ras, descoperite frecvent în cancerele colorectale

> polipii adenomatosi colonici - rezectia lor scade riscul dezvoltarii cancerelor colonice

> istoric personal de cancer

> istoric familial de cancer: cancer colonic, polipoza adenomatoasa familiala (FAP - familial adenomatous polyposis), cancer colorectal familial nonpolipozic - sindrom Lynch

> fumatul este asociat cu risc crescut de cancer colonic, datorita efectului tabagic inductor asupra caii angiogenice asociata 5-lipooxigenazei

> dieta bogata în grasimi, saraca în fibre, fructe, legume, pui, peste; Dieta bogata în carne rosie sau carne procesata termic, care prin degradarea hemului duce la aparitia nitroderivatilor, ce produc alterari ale ADN-ului

> infectii virale (HPV - Human Papilloma Virus)

> s-a demonstrat statistic asocierea infectiei cu Helicobacter pylori cu polipii colonici

> colangita sclerozanta primitiva, care reprezinta un risc pentru colita ulcerativa

> boala inflamatorie intestinala (istoric de colita ulcerativa cronica, rectocolita ulcero-hemoragica sau boala Crohn)

> hormonii exogeni (estrogeni, tamoxifen, contraceptive orale)

> consumul excesiv de alcool

FIZIOPATOLOGIE

Majoritatea cancerelor colorectale sunt derivate din polipii adenomatosi preexistenti la nivelul mucoasei intetsinale. Exista o serie de alterari genetice ce contribuie, pe parcursul timpului la dezvoltarea neoplasmelor maligne colorectale. Evenimentul initial implica exitsenta unei mutatii a genei APC (adenomatous polyposis coli) în polipoza adenomatoasa familiala. Proteina codificata de gena APC are rol în procesul de degradare a beta-cateninei, o componenta proteica a complexului trascriptional care activeaza oncogenele ce promoveaza cresterea celulara, cum sunt ciclina D1 sau c-myc. Mutatiile APC si ale beta-cateninei au fost evidentiate frecvent si în cancerele colorectale sporadice.

De asemenea, un eveniment timpuriu aparut în stadiul benign (polipi) reprezinta modificarile demetilarii ADN-ului. Cancerele si polipii colorectali sunt caracterizati de prezenta unui dezechilibru de metilare genomica a ADN-ului, cu hipometilare generala si hipermetilare regionala. Hipometilarea poate conduce la activarea oncogenelor, în timp ce hipermetilarea la inhibarea expresiei genelor supresoare tumorale. Mutatii ale genei ras au fost observate în cazul polipilor de mari dimensiuni, sugerând un rol în procesul de crestere al polipilor. O mutatie ce apare tardiv în evolutia cancerelor colorectale a fost deletia bratului cromozomial 18q. Aceste deletii imiplica afectarea genelor DPC4 (deletia acesteia apare în cancerul pancreatic, gena fiind implicata si în calea de semnalizare a inhibarii cresterii TGF b) si DCC (deletia acesteia a fost observata frecvent în cancerul colonic). Deletia 18q în stadiile B Dukes a fost asociata cu un risc crescut de recurenta postoperatorie, de aceea în acest caz chimioterapie trebuie sa fie mai agresiva. Tot ca evenimente tardive în evolutia canceroasa sunt lipsa bratului cromozomial 17p si deletia protooncogenei p53. Supraxpresia genei Bcl2 conduce la inhibarea apoptozei celulare.

În cancerul colonic nonpolipozic ereditar, indivizii mostenesc o serie de mutatii ale genelor implicate în repararea ADN-ului: MSH1, MLH2, PMS2.

SIMPTOME

Simptomele sunt vagi, nespecifice: hemoragii digestive, scadere în greutate într-o perioada scurta de timp, oboseala (stare de slabiciune). Simptomele locale apar tardiv în evolutie, odata cu cresterea marimii tumorii. Cu cât tumora este mai apropiata de capatul distal al intestinului gros (anus), cu atât simptomele locale sunt mai evidente. Dintre simptomele locale pot fi amintite:

> modificari de tranzit intestinal: constipatie cu diaree, tenesme rectale (senzatia de defecatie incompleta), reducerea în diametru a scaunului, ultimele doua fiind reprezentative pentru cancerul rectal;

> scaune cu sânge (rectoragii, hematochezii)

> scaune mucoase

> melena - scaun tare, de culoare neagra, ca smoala (mai rar, aceasta fiind o manifestare a hemoragiilor digestive superioare)

> obstructie intestinala: dureri, balonare, varsaturi fecaloide

> tumora palpabila în abdomen

> simptome asociate invaziei vezicii urinare: hematurie, pneumaturie sau invaziei vaginale, cu secretii urât mirositoare. Aceste simptome apar tardiv în evolutie, indicând un stadiu avansat al cancerului

Simptome generale:

> inapetenta

> scaderea în greutate

> anemie ce produce senzatia de oboseala, ameteli, paloare, hipotensiune si tahicardie

Simptome cauzate de aparitia metastazelor:

> metastaze hepatice: icter, dureri în hipocondrul drept, hepatomegalie

> sindroame paraneoplazice: tromboflebita superficiala migratorie (sindrom Trousseau)

DIAGNOSTIC

Deoarece dezvoltarea cancerelor colorectale se face pe perioade mari de timp, acestea pot fi depistate în stadii complet curabile prin metode specializate de screening si diagnostic. Screeningul se face doar la persoanele predispuse unui risc înalt de a dezvolta tumori maligne colorectale (istoric personal sau familial de cancere colorectale sau alte forme, polipoze familiale, rectocolita ulcero-hemoragica, boala Crohn). Formele de screening folosite cuprind:

> tactul sau tuseul rectal - marimea tumorii trebuie sa fie suficient de mare pentru a putea fi depistata; depisteaza doar tumorile localizate în portiunea inferioara a intestinului gros;

> testul hemocult - se recomanda în cazul unei anemii de cauza necunoscuta, când se presupune o hemoragie digestiva

> irigografia

> endoscopia (sigmoidoscopia, colonoscopia) - pe lânga faptul ca este o metoda de diagnostic, endoscopia digestiva inferioara poate fi folosita si în scop terapeutic, în rezectia polipilor colonici ce au risc de malignizare. Diagnosticul formelor localizate de cancer colorectal se face prin colonoscopie.

> colonoscopia virtuala

> tomografia computerizata axiala

> imunohistochimia (ACE - antigenul carcino-embrionar)

> tomografia cu emisie de pozitroni

Pentru stabilirea prezentei sau absentei metastazelor se folosesc: CT, ecografia abdominala, PET Scan (tomografia computerizata cu emisie de pozitroni).

CLASIFICARE

În anul 1932, doctorul Cuthbert E. Dukes a propus o clasificare a cancerului colorectal, ce îi poarta numele: clasificarea Dukes. Aceasta cuprinde 4 stadii, notate de la A la C, în functie de gravitate:

A - tumora localizata la nivelul peretelui intestinal

B - tumora ce invadeaza peretele intestinal

C - invadarea ganglionilor limfatici locoregionali: C1 (fara afectarea ganglionului apical) si C2 (cu invadarea ganglionului apical)

D - prezenta metastazelor la distanta

TRATAMENT

Tratamentul este dependent de stadiul tumorii maligne. În cazul în care cancerul a fost depistat în stadii precoce, tratamentul are viza curativa. Daca tumora primitiva este însotita de prezenta metastazelor la distanta, tratamentul va avea doar scop paleativ.

Tratamentul chirurgical ramâne metoda de baza folosita, chimioterapia si radioterapia aplicându-se cu scop adjuvant sau neoadjuvant.

Rezectia chirurgicala va fi extinsa în functie de marimea si invazia tumorala. În unele cazuri poate fi necesara efectuarea unei colostome si aplicarea unei punge de colostoma. În cel mai nefericit caz se poate vorbi de chirurgia deschidere-închidere, când intraoperator medicii realizeaza ca tumora este inoperabila, iar intestinul subtire este deasemenea invadat tumoral. Metodele moderne de diagnostic paraclinic au avantajul de a evita aceste interventii chirurgicale.

Chimioterapia se practica cu scop adjuvant, dupa interventia chirurgicala sau pentru reducerea metastazelor. Dintre chimioterapicele folosite în tratamentul cancerelor colorectale pot fi amintite: 5-fluorouracil, leucovorina, oxaliplatina, irinotecan, bevacizumab, cetuximab, panitumumab. În studiile clinice, pentru boala metastatica se folosesc ca si chimioterapice: bortezomib, oblimersen, gefitinib, erlotinib, topotecan. În cazul metastazelor hepatice se va practica chimioterapia intrahepatica intraarteriala.

Radioterapia este folosita mai rar în cazul cancerelor colorectale, datorita riscului crescut de aparitie a enteritei radice. Se foloseste cu scop neadjuvant sau adjuvant în tratamentul chirurgical, dar si ca metoda paliativa în cazul prezentei metastazelor. Frecvent, radioterapia se foloseste în neoplasmele maligne rectale,pentru reducerea riscului recurentei locale.

În afara tratamentelor chirurgical, chimioterapic s radioterapic, bolnavilor de cancer, dar si familiiilor acestora trebuie sa li se acorde suport psihologic permanent pe durata spitalizarii. Tratamentul afectiunilor oncologice trebuie sa fie multidisciplinar, el având ca scop vindecarea bolnavilor (daca este posibil) si îmbunatatirea calitatii vietii acestora.

PROGNOSTIC

Supravietuirea este direct proportionala cu precocitatea punerii diagnosticului. Supravietuirea la 5 ani, în cazul stadiilor A si B dupa Dukes este de peste 60%, dar în stadiile Dukes C si D, aceasta este mai mica de 60%.