Dislipidemiile

DISLIPIDEMIILE

PRELIMINARII

Dislipidemia este o modificare calitatativa sau cantitativa a metabolismului lipidic, caracterizata prin cresterea sau scaderea nivelului seric al colesterolului total, LDL-colesterolului, HDL-colesterolului sau trigliceridelor. Dislipidemia este un important factor de risc cardiovascular, de aceea este important sa fie combatuta în mod eficient.

METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR

Lipoproteinele sunt compusi cu structura lipidica si proteica care transporta grasimile în sânge. Au o structura sferica, cu miezul format din esteri de colesterol si trigliceride si învelisul exterior format din fosfolipide amfifile, colesterol liber si proteine.

Enzimele implicate în sinteza si catabolizarea lipoproteinelor sunt:

> lipoprotein-lipaza: hidrolizeaza trigliceridele continute în lipoproteine

> trigliderid-lipaza hepatica (HTGL)

> lecitin-colesterol aciltransferaza (LCAT): esterifica colesterolul liber

> colesterol-ester transfer proteina (CETP).

Clasificarea lipoproteinelor:

Din punct de vedere al densitatii, prin ultracentrifugare s-au obtinut 4 fractiuni lipoproteice:

> chilomicronii

> lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL, very low density lipoproteins)

> lipoproteine cu densitate mica (LDL, low density lipoproteins)

> lipoproteine cu densitate mare (HDL, high density lipoproteins)

În functie de continutul proteic, la electroforeza s-au separat 4 fractiuni:

> chilomicronii, care ramân la linia de start

> pre ß-lipoproteinele (corespunzatoare VLDL)

> ß-lipoproteinele (corespunzatoare LDL)

> a-lipoproteinele corespunzatoare HDL)

Chilomicronii sunt lipoproteine mari, bogate în trigliceride, formate la nivel intestinal dupa mesele bogate în grasimi (ele dispar din plasma la 6-7 ore dupa ingestia alimentelor, de aceea la recoltarea matinala a analizelor de sânge, chilomicronii sunt absenti). Apolipoproteinele chilomicronilor sunt reprezentate de apoB-48, apo C si apo E. Chilomicronii partial degradati (chilomicroni remanenti) au potential aterogen.

LDL-colesterolul (LDL-C) reprezinta 60-70% din totalul colesterolului seric. Contine o singura lipoproteina (apo B100) si este puternic aterogen (este denumit "colesterolul rau"). LDL este constituit din 75-80% lipide (35-40% colesterol esterificat, 5-10% colesterol liber, 20-25% fosfolipide, 8-10% trigliceride) si restul parte proteica.

HDL-colesterolul (HDL-C) reprezinta 20-30% din totalul colesterolului seric si contine mai multe apolipoproteine, dintre care cele mai importante sunt apo A1 si apo A2. Un procent de 50-55% din compozitia HDL este reprezentat de lipide (20-30% fosfolipide, 15-20% colesterol, 3-5% trigliceride). Cu cât concentratia HDL este mai mare, cu atât riscul cardiovascular este mai mic (este denumit "colesterolul bun"). Nivelul de HDL este mai mare la femeile fertile decât la femeile postmenopauza sau la barbati, deoarece sinteza acestei lipoproteine este sub influenta hormonilor estrogeni.

VLDL-colesterol (VLDL-C) este sintetizat la nivel hepatic si este precursor al LDL-C. Are un continut bogat în trigliceride si în lipoproteinele apo B-100, apo C (1, 2, 3) si apo E. În cazul unor mese bogate în glucide, excesul este transformat în acizi grasi si apoi trigliceride, care vor fi exportate sub forma de VLDL.

IDL este o forma de VLDL partial degradata (care a pierdut trigliceridele) si din care se sintetizeaza LDL.

Rolul apoliproteinelor în structura si functionarea lipoproteinelor

Componenta proteica este specifica fiecarei categorii de lipoproteine, fiind reprezentata de apolipoproteinele A1, A2, A4, B48, B100, C1, C2, C3, D si E. Acestea determina zona unde va fi transportat si extras colesterolul.

Astfel, prezenta apo B100 si apo E în IDL si LDL permite ca aceste particule sa fie captate de catre ficat prin intermediul receptorilor pentru HDL si de LRP (LDL receptor-related protein), spre deosebire de particulele de VLDL, a caror componenta apo C împiedica captarea lor. Chilomicronii nu se pot fixa nici ei de receptorii pentru LRP si HDL deoarece contin varianta B48 a apoipoproteinei B100 (are 48% din structura acesteia si îi lipseste exact secventa de aminoacizi cuprinsa între pozitiile 3200 si 3600 ale lantului polipeptidic, care este responsabila de fixarea de receptori). HDL contine apolipoproteine de tip A (A1, A2, A4), care au rol important în mentinerea structurii particulei lipoproteice dar si functie enzimatica (în special apo A1, dar si apo A4, stimuleaza LCAT). Prin intermediul apo A, care activeaza enzima LCAT, particulele de HDL pot extrage colesterolul din peretii vasculari, având un efect puternic antiaterogen.

Apolipoproteinele C (care intra în structura VLDL si chilomicronilor) inhiba fixarea acestor particula la nivelul ficatului si au si ele rol enzimatic (apo C2 stimuleaza lipoproteinlipaza, iar apo C3 o inhiba).

Circuitul lipidelor exogene

Dupa masa, grasimile alimentare sunt hidrolizate pâna la acizi grasi, care vor fi absorbiti la nivelul merginii în perie a mucoasei intestinale si reesterificati cu glicerol la nivelul celulelor intestinale (enterocite). Particulele de grasime (colesterol si trigliceride) astfel formate sunt eliberate în limfa si încorporate în chilomicroni. Chilomicronii vor avea pe suprafata lor colesterol liber, fosfolipide, apo B48 si apo A. Din sistemul limfatic, ei ajung în circulatia generala si înglobeaza apo C (pe care o transfera de la HDL). Apo C va stimula lipoprotein-lipaza de la nivelul celulelor endoteliale din capilarele tesutului adipos si muscular, iar enzima va hidroliza trigliceridele continute în chilomicroni si va forma acizi grasi liberi. Acizii grasi vor fi folositi ca substrat energetic pentru tesutul muscular sau vor fi depozitati în tesutul adipos, sub forma de trigliceride. Dupa pierderea trigliceridelor, chilomicronii se transforma în chilomicroni remanenti, care cedeaza înapoi apolipoproteinele C particulelor de HDL si înglobeaza din plasma apo E. Prezenta apo E permite fixarea chilomicronilor remanenti de receptorii pentru LDL si de LRP de la nivelul celulelor hepatice (dar si din gonade, suprarenala), colesterolul din structura lor urmând a fi utilizat pentru sinteza de hormoni, acizi biliari sau membrane celulare. Densitatea receptorilor pentru LDL este un factor important pentru metabolismul lipidic, deoarece depasirea numarului lor de catre particulele de chilomicroni remanenti poate duce la depozitarea acestora în peretii vasculari, cu declansarea procesului de aterogeneza.

Circuitul lipidelor endogene

Surplusul de lipide de la nivel hepatic este excretat sub forma de VLDL-C, care contine apo B-100 si fosfolipide. Ajuns în plasma, VLDL va îngloba apoC si apoE. Legarea apoC inhiba legarea de receptorii pentru LDL si de LRP, desi particulele au apo B100 si apo E. Totodata, apo C2 va stimula actiunea lipoprotein-lipazei, cu hidroliza VLDL pâna la IDL-C. IDL nu mai contine apoC, astfel ca poate fi preluat de celulele hepatice sau poate fi metabolizat sub actiunea hepatic-triglicerid lipazei pâna la LDL-C. LDL va prelua colesterolul si trigliceridele de la nivel hepatic si le va transporta catre tesuturi.

Prin intermediul apo B100, atât IDL cât si LDL pot fi captate de ficat, însa excesul se depoziteaza la nivelul peretilor vaselor de sânge, initiind procesul de ateroscleroza.

Circuitul invers al colesterolului

HDL este sintetizat la nivel plasmatic sub forma unor particule care contin fosfolipide si apoA (HDL "nascând"). La nivelul endoteliului vascular, HDL capteaza colesterolul liber si în înglobeaza în molecula sa. Maturizarea HDL are loc sub actiunea LCAT, stimulata de apo A1 si apo A4. Colesterolul esterificat sub actiunea LCAT intra în miezul HDL si va fi transportat catre ficat. Prin intermediul apoE, preluat din plasma, HDL va fi captat la nivel hepatic, unde va elibera colesterolul pentru a fi utilizat în diverse procese metabolice. Cantitatea de colesterol esterificat înglobat în HDL este însa destul de mica, cea mai mare parte fiind transformata în LDL, VLDL si chilomicroni.

Atunci când concentratia VLDL sau chilomicronilor este scazuta, cea mai mare parte a apolipoproteinelor C din plasma se afla în componenta HDL. Când concentratia de trigliceride plasmatice creste mult, chilomicronii preiau apo C2 de la HDL.

HDL are un important rol protector împotriva aterogenezei prin extragerea particulelor de colesterol din peretii vasculari. De altfel, riscul cardiovascular variaza invers proportional cu cantitatea de HDL-C din plasma.

TULBURÃRI ALE METABOLISMULUI LIPIDIC

Pe lânga diferitele modificari calitative sau cantitative ale lipoproteinelor plasmatice, un rol important în mentinerea homeostaziei lipidelor îl are ficatul, care intervine prin reglarea sintezei de novo a colesterolului si trigliceridelor, prin capacitatea de a extrage lipoproteinele care contin apo B100 sau apoE (în special chilomicroni remanenti si LDL, care pot depozita colesterol în vasele de sânge) si prin reglarea densitatii receptorilor pentru lipoproteine.

Astfel, tulburarile metabolismului lipidic pot fi clasificate în:

1. tulburari ale trasportului lipidelor exogene:

> afectare a secretiei chilomicronilor: hipobetalipoproteinemia, abetalipoproteinemia.

> afectare a procesarii chilomicronilor: deficitul de lipoproteinlipaza, deficitul de apo C2.

> afectare a clearance-ului chilomicronilor remanenti: hiperlipoproteinemie tip III.

2. tulburari ale transportului lipidelor endogene

> afectare a secretiei VLDL: hipobetalipoproteinemia, betalipoproteinemia.

> afectare a procesarii VLDL: deficitul de lipoproteinlipaza, deficitul de apo C2.

> afectare a clearance-ului IDL: hiperlipoproteinemie tip III, hipercolesterolemie familiala.

> afectare a procesarii IDL: deficitul de HTGL

> afectare a clearance-ului LDL: deficit familial de apo B100, hipercolesterolemia familiala

3. tulburari ale circuitului invers al colesterolului

> afectare a sintezei de HDL: deficitul de apo A1

> afectare a metabolizarii HDL: apo A1 Milano

> afectare a procesarii chilomicronilor si a VLDL: deficitul de lipoproteinlipaza, deficitul de apo C2.

> afectare a esterificarii colesterolului: deficit de LCAT, HTGL, CETP

> afectare a catabolismului colesterolului: boala Tangier

Dislipidemia este definita ca orice variatie patologica a lipidelor plasmatice sau a raportului dintre fractiunile lipidice.

A. HIPOLIPEMIILE

Hipolipemiile pot aparea ca si consecinta a unei sinteze scazute de lipoproteine, a unui catabolism excesiv al acestora sau ca urmare a unui defect de absorbtie. O hipolipemie fiziologica apare la nou-nascuti, în prima saptamâna dupa nastere (ulterior valorile lipemiei se normalizeaza). Hipolipemiile patologice pot fi primare (exista un deficit genetic familial în procesul de sinteza al lipoproteinelor) sau pot aparea secundar unor stari carentiale, în denutritie, anemii severe, hipertiroidism (datorita cresterii catabolizarii colesterolului si betalipoproteinelor), ciroze hepatice avansate, boli intestinale malabsorptive (însotite de steatoree).

Hipolipemiile patologice primare sunt:

> deficitul familial de HDL (boala Tangier): se caracterizeaza printr-o modificare a concentratiei de apoA, care duce la un deficit de HDL. Se acumuleaza astfel colesterol esterificat în sistemul reticuloendotelial (splina, ganglioni limfatici si tesut limfoid, cercul limfatic Waldayer - în special la nivelul amigdalelor, carora le confera un aspect de fagure de miere).

> abetalipoproteinemia: exista un deficit de apoB, care duce la lipsa formarii postprandiale de chilomicroni si VLDL. Lipidele ingerate nu vor putea fi absorbite, astfel ca apare steatoree, hipo- sau avitaminoza A si tulburari oftalmologice. Transmiterea este autosomal recesiva. Mecanismul molecular este reprezentat de mutatia genei care codifica proteina de transfer microzomal (responsabila de transferul lipidelor în chilomicroni nascenti si în LDL-C, la nivelul intestinului si respectiv, ficatului). Colesterolul si trigliceridele au valori foarte scazute, iar LDL-C, VLDL-C si chilomicronii sunt nedetectabili.

> hipobetalipoproteinemia: acelasi tablou clinic si paraclinic ca al abetalipoproteinemiei. Transmiterea este autosomal codominanta.

> deficitul de LCAT: este o boala genetica cu transmitere autosomal recesiva care se caracterizeaza prin absenta enzimei LCAT. Consecinta a deficitului absolut de LCAT este depunerea de colesterol liber la nivel tisular si vascular, cu aparitia precoce a aterosclerozei, a opacitatilor coreene (gerontoxon) si a afectarii renale. Diagnosticul se stabileste prin dozarea activitatii enzimei în plasma.

B. HIPERLIPEMIILE

Hiperlipemiile apar în contexul unui dezechilibru între procesul de sinteza a lipoproteinelor si procesul de degradare a acestora. Ele pot fi primare (deficit genetic, cu caracter familial) sau secundare: în diabet, insuficienta renala cronica, sindrom nefrotic, hipotiroidism (prin încetinirea metabolismului), guta, litiaza biliara, tratament estrogenic (tratament de substitutie postmenopauza sau contraceptive estrogenice), acromegalie, boala Addison, sarcina, intoxicatie cu vitamina D, alcoolism (cresc TG si C liber datorita actiunii inhibitorii a alcoolului asupra activitatii lipoproteinlipazei si oxidarii acizilor grasi).

O forma frecventa de hiperlipemie este dislipidemia familiala mixta, care apare la aproximativ 1:200 persoane si se caracterizeaza prin cresterea moderata a nivelului trigliceridelor si colesterolului si prin scaderea HDL-C. Debutul clinic este aproape exclusiv în vârsta adulta. Transmiterea este autosomal dominanta.

Hiperlipemiile primare apar datorita unor defecte la nivelul genelor care codifica sinteza, transportul si functia lipoproteinelor. Clasificarea Friedrickson cuprinde 5 tipuri de hiperlipoproteinemii primare, tipul II având 2 subtipuri (IIa si IIb):

"+" = crescut, "++"= mult crescut, "+++"= foarte mult crescut

Hiperlipoproteinemia tip I (hiperchilomicronemia) este o tulburare rare a metabolismului lipidic care se caracterizeaza prin nivele mult crescute ale trigliceridelor si chilomicronilor. Cauza o reprezinta un deficit genetic al LPL sau al apoC2, cu transmitere autosomal recesiva. Incidenta este de 1:1.000.000. Boala debuteaza clinic în primele luni de viata si se manifesta prin hepatosplenomegalie, hiperlipemie retiniana, xantoame eruptive, episoade de pancreatita acuta cu dureri abdominale severe.

Hiperlipoproteinemia tip II (hiperbetalipoproteinemia) poate fi pura (subtipul IIa - în care creste doar colesterolul) sau mixta (subtipul IIb - în care mai cresc si trigliceridele si VLDL). Este o afectiune multifactoriala. Se caracterizeaza prin cardiopatie ischemica precoce, xantoame, arc cornean sau xantelasme palpebrale. Mecanismul molecular implicat în patogeneza acestei afectiuni este un defect al receptorului LDL sau un defect al apoB100. Incidenta este de 1:500-1:1000. Subtipul IIa poate apare si ca urmare a mutatiei genei care codifica proteina responsabila de endocitoza LDL-C (transmitere autosomal recesiva). Subtipul IIb apare frecvent în practica medicala.

Hiperlipoproteinemia tip III (disbetalipoproteinemia familiala) se caracterizeaza printr-o lipidograma specifica, care cuprinde o banda ß larga ce acopera si banda pre ß, datorita formarii unei lipoproteine anormale cu proprietati similare LDL si VLDL. Transmiterea este autosomal recesiva. Colesterolul si trigliceridele sunt mult crescute. Pentru diagnostic este necesara ultracentrifugarea lipoproteinelor sau fenotiparea apoE. Boala se mai numeste boala palmelor galbene (xantomatoza palmo-digitala).

Hiperlipoproteinemia tip IV (hipertrigliceridemia) consta în cresterea concentratiei de trigliceride si VLDL. Pe lânga forma familiala (care are transmitere autosomal dominanta, incidenta 1:500), exista si o forma neereditara, secundara alcoolismului, glicogenozelor sau aterosclerozei. Debutul apare în jurul vârstei de 20 ani, cu stigmate aterosclerotice precoce si se asociaza frecvent cu diabet si obezitate.

Hiperlipoproteinemia tip V (hipertrigliceridemie endogena si exogena, hiperchilomicronemie, hiperprebetalipoproteinemie) se caracterizeaza prin cresterea chilomicronilor si trigliceridelor (serul a jeun are aspect lactescent). Pacientii devin simptomatici la vârsta adulta, când prezinta manifestari aterosclerotice, hepatosplenomegalie, pancreatita, dureri abdominale.

EVALUAREA TULBURÃRILOR METABOLISMULUI LIPIDIC

i) clinic:

> anamneza detaliata: cu accent asupra conditiilor de viata si de munca - factori de stress, mediu toxic, consumul de alcool, fumat

> ancheta nutritionala: calculul aportului zilnic de glucide, lipide si proteine, calitatea alimentelor.

> identificarea altor afectiuni predispozante pentru modificarea profilului lipidic: diabet zaharat, boli intestinale.

> examen obiectiv: cu accent asupra elementelor sugestive pentru tulburari metabolice - IMC, circumferinta abdominala, masurarea grosimii pliurilor cutanate (cu ajutorul cutimetrului), prezenta arcului cornean, a xantoamelor sau xantelasmelor.

ii) paraclinic:

> lipide totale, colesterol total, LDL-C, HDL-C, fractiuni ale HDL.

> trigliceride totale, lipoproteina a si apolipoproteine

Tip	Fractiuni lipidice crescute	Colesterol	Trigliceride	Defecte moleculare
I	Chilomicroni	N sau +	+++	LPL, apo C2
IIa	LDL	++	N	Receptor pentru LDL, apo B100
IIb	LDL, VLDL	++	+
III	IDL	++	++	ApoE
IV	VLDL	N sau +	+
V	Chilomicroni, VLDL	++	++