Aspergiloza

ETIOLOGIE

Speciile de Aspergillus sunt ciuperci filamentoase saprofite ubicuitare ce se gasesc pe materia organica în descompunere. Sunt izolate frecvent în sol, humus si în aerul din încaperi. Genul Aspergillus cuprinde peste 900 de specii. Dintre acestea, Aspergillus fumigatus este responsabil pentru peste 90% dintre infectiile aparute la om. Aspergillus flavus este cauza a 10% dintre aspergilozele invazive. Aspergillus niger si Aspergillus terreus sunt responsabile, fiecare în parte pentru aproximativ 2% dintre infectiile invazive. Alte specii patogene ce merita amintite sunt: A. amstelodami, A. avenaceus, A. caesielus, A. carneus, A. oryzae, A. versicolor, A. wentii, A. nidulans, A. glaucus, A. ustus. Cea mai frecventa cauza a sinuzitei este reprezentata de A. flavus, în timp ce A. niger este implicat cel mai frecvent în aparitia otomicozei. Transmiterea infectiei cu Aspergillus se face prin inhalarea sporilor. Speciile de Aspergillus exista în doua forme: conidioforii (formele reproductive) ce produc si elibereaza un numar foarte mare de spori si hifele septate (ramificate) dihotomic (sporii ajunsi la maturitate). Conidiile (sporii formati pe filamente vegetative) sunt vehiculate usor de catre vânt, iar marimea mica a acestora (2-3 microni) favorizeaza patrunderea în caile aeriene inferioare. Exista mai multe forme ale infectiei, acestea fiind favorizate de unele afectiuni preexistente:

> Aspergiloza pulmonara - tipul bronhopulmonar alergic, reprezinta o reactie alergica fungica ce apare la indivizii cu afectiuni pulmonare (astm, fibroza chistica); unele antigene de Aspergillus sunt alergeni fungici si determina reactii alergice bronhopulmonare, în special la gazdele atopice. În astm sau fibroza chistica, producerea excesiva a mucusului la nivelul cailor aeriene asociata alterarii functiei cililor face imposibila eliminarea sporilor de Aspergillus. S-a stabilit ca exista si o predispozitie genetica: pacienti cu HLA-DR2 au o predispozitie la dezvoltarea aspergilozei alergice, în timp cei cu HLA-DQ2 sunt protejati.

> Aspergilomul - reprezinta o formatiune rotunda dezvoltata într-o arie pulmonara afectata de boala (TBC, abces pulmonar, sarcoidoza, bronsiectazii, pneumoconioza); aspergilomul se poate dezvolta si în alte cavitati, aparute în contextul neoplasmelor sau spondilitei anchilopoetice

> Aspergiloza pulmonara - tipul invaziv, reprezinta o infectie severa, o pneumonie extinsa la alte tesuturi ale organismului; aceasta forma de infectie apare la persoanele imunodeprimate (cancer, SIDA, leucemie, transplante de organe, chimioterapie, alte conditii ce presupun scaderea numarului globulelor albe)

> Pentru pneumonia cronica necrotizanta exita o serie de afectiuni predispozante: BPOC, boli pulmonare interstitiale, status imun alterat, alcoolism cronic, boli vasculare de colagen, boala granulomatoasa cronica.

Unele specii de Aspergillus produc variate tipuri de micotoxine. Prin ingestie cronica, aceste micotoxine pot avea potential carginogenic, observat în special pe animalele de laborator. Printre aceste micotoxine, aflatoxina este cunoscuta pentru potentialul efect de a induce carcinom hepatocelular. Aflatoxina este produsa în special de catre Aspergillus flavus si contamineaza unele alimente (foarte frecvent arahidele).

CLINIC

Simptomele depind de forma infectiei. Speciile de Aspergillus afceteaza în principal tesutul pulmonar, dar acest tip de fungi poate afecta orice tesut si organ. În afara localizarii pulmonare, genul Aspergillus mai poate determina: onicomicoza, sinuzita, aspergiloza cerebrala, meningita, endocardita, miocardita, osteomielita, otomicoza, endoftalmita, aspergiloza cutanata, aspergiloza hepatospelnica, fungemie cu Aspergillus, aspergiloza diseminata etc. La pacientii imunocompromisi, speciile de Aspergillus pot disemina hematogen de la nivel pulmonar determinând endoftalmite, endocardite, abcese la nivel miocardic, renal, splenic, hepatic, osos etc. Manifestarile endoftalmitei cuprind: retintia focala, vitreita si hemoragie retiniana. Edemul periorbital poate aparea în contextul celulitei orbitale. Aspergillus reprezinta a doua cauza dupa Candida a endocarditei fungice. Aspergiloza poate fi încadrata si în grupul infectiilor nozocomiale, determinate de cateterisme si alte proceduri medicale.

La nivel pulmonar, Aspergillus determina 4 tipuri de sindroame:

1) Aspergiloza bronhopulmonara alergica. Este o reactie de hipersensibilitate a organismului la colonizarea arborelui traheobronsic de catre A. fumigatus. În contextul reactiei pulmonare alergice poate aparea si sinuzita alergica. Granulomatoza bronhocentrica si plamânul de fermier reprezinta reactii de hipersensibilitate la Aspergillus, observate mai putin frecvent. Simptomele cuprind: febra si infilitrate pulmonare ce nu raspund la tratamentul antibiotic, tuse, wheezing, sputa mucoasa, hemoptizie, drenaj purulent al sinusurilor în cazul asocierii cu sinuzita cronica. Alte manifestari ale sinuzitei sunt: sensibilitate locala, ulceratii nazale sau orale, necroza septului nazal. Precipitarea anticorpilor va determina aparitia unei reactii de hipersensibilitate de tipul I, cu eliberarea consecutiva de IgE si IgG. Complexele imune si celulele inflamatorii se depun în mucoasa bronsica. Depozitele produc necroza tisulara si infiltrat eozinofilic cu aparitia reactiei de hipersensibilitate de tipul III, afectarea peretilor bonsici si constituirea bronsiectaziilor.

2) Pneumonia cronica necrotizanta cu Aspergillus (aspergiloza pulmonara cronica necrotizanta). Este un proces subacut caracteristic persoanelor imunocompromise, aparut pe fondul unei patologii pulmonare preexistente, alcoolismului sau terapiei corticosteroide de lunga durata. Fiind rar întâlnita, aceasta forma de pneumonie poate ramâne nediagnosticata o perioada mare de timp (pâna la luni), cu aparitia unui infiltrat pulmonar cavitar progresiv. Simptomele includ: pneumonie subacuta neresponsiva la tratament antibiotic, febra, tuse, trasnpiratii nocturne, scadere în greutate.

3) Aspergilomul (aspergiloza saprofitica). Aspergilomul este un ghem fungic (micetom) ce se dezvolta în cavitati pulmonare preexistente. Peretii cavitatii nu sunt invadati, dar poate evolua cu hemoptizie, tuse si febra. Pacientii cu fibroza chistica pot dezvolta hipocratism digital si unghial. La pacientii HIV pozitivi, aspergilomul se poate dezvolta în ariile chistice aparute în urma unei pneumonii cu Pneumocystis carinii.

4) Aspergiloza invaziva. Este o infectie rapid progresiva, uneori fatala, aparuta pe fondul imunosupresiei (neutropenie severa, transplant de maduva, transplante de organ, SIDA în stadii avansate, boala granulomatoasa cronica). Procesul infectios este caracterizat de invazia vaselor sanguine, cu aparitia unor infilitrate multifocale. Poate aparea diseminarea la nivelul altor organe, chiar si la nivelul SNC-ului. Simptomele cuprind: febra, tuse, dispnee, durere pleuretica, hemoptizie (la pacientii cu neutropenie severa sau imunosupresati). În transplantul de maduva, aspergiloza invaziva are o distributie bimodala, aparând precoce concomitent cu neutropenia prelungita înaintea grefarii si tardiv în contextul terapiei cu doze mari de corticosteroizi necesare pentru profilaxia rejetului de grefa. La pacientii cu leucemii sau limfoame, aspergiloza poate aparea postchimioterapic în contextul neutropeniei, manifestându-se cu febra si infiltrate pulmonare, în ciuda tratamentului antibiotic administrat. Alte simptome observate în aspergiloza invaziva sunt: dureri osoase, hematurie, dureri toracice, frisoane, oligurie, cefalee, sputa în cantitate crescuta posibil hemoptoica, tulburari de respiratie, tulburari de vedere. În cazul afectarii cerebrale, pot fi observate: alterarea starii generale, convulsii, hemipareze, paralizii de nervi cranieni, edem papilar, semne de meningita.

DIAGNOSTIC

Speciile de Aspergillus se coloreaza cu coloratia hematoxilina-eozina. La examenul histologic se pot observa: hife hialine septate dihotomic, cu diametre uniforme; în leziunile cavitare, capetele conidiale sunt frecvent observate; inflamatia purulenta, necrotizanta e prezenta, de asemenea; în infectiile cu A. niger, în tesutul necrotic, lânga hife se observa cristale de oxalat de calciu, derivate probabil din acidul oxalic fungic. Hifele sunt foarte bine vizualizate cu coloratiile argentice.

Mediul de cultura pentru Aspergillus flavus se numeste Czapeck - Dox. Acesta asigura cresterea si dezvoltarea speciei de A. flavus - aparitia de colonii verzi-galbui. Este considerat un mediu de referinta pentru identificarea speciilor ce apartin genului Aspergillus.

Pentru Aspergillus fumigatus se foloseste mediul de cultura Sabouraud, ce asigura o dezvoltare foarte rapida a culturilor. Colonia apare sub forma unui disc alb, lânos, la suprafata mediului. În scurt timp devine verde spre negru-verzui.

Criteriile diagnostice caracteristice aspergilozei alergice sunt: astm, eozinofilie, niveluri crescute de IgE si IgG, test cutanat pozitiv la A. fumigatus, prezenta precipitatelor anticorpilor anti A. fumigatus. Criteriile radiologice includ infiltrate pulmonare tranzitorii sau fixe si bronsiectazii centrale constituite tardiv în evolutie. În anul 1986, Greenberger si Patterson au stabilit un sistem de stadializare a aspergilozei alergice bronhopulmonare, ce cuprinde 5 stadii:

> Stadiul I (acut): pacientul prezinta astm moderat sau sever, tuse productiva si infiltrate pe radiografia toracica

> Stadiul II (remisiune): dupa tratamentul corticosteroid, pacientul prezinta manifestari astmatice moderate sau minore, iar nivelurile de IgE scad; pacientul poate ramâne în stadiul II al bolii sau poate progresa spre o alta forma a acesteia

> Stadiul III (exacerbarea recurenta): exacerbare cu aparitia de noi infiltrate, cresterea valorilor IgE si eozinofilie

> Stadiul IV (astm dependent de corticosteroizi): scaderea dozelor de steroizi va duce la exacerbarea bolii recurente

> Stadiul V (fibroza pulmonara): diagnosticul se face prin evidentierea fibrozei pe radiografia toracica; apare deteriorarea ireversibila a functiei pulmonare, care nu poate fi ameliorata nici cu terapia corticosteroida

În aspergiloza invaziva, imaginile radiologice si cele obtinute prin CT scan evidentiaza leziunile caracteristice aspergilozei: noduli, infiltrate cavitare, infiltrate focale.

Alte teste recomandate pentru stabilirea diagnosticului de infectie cu Aspergillus sunt: hemoleucograma, galactomannan (molecula fungica observata uneori în sânge, în contextul infectiilor fungice), culturi din sputa, biopsie tisulara (bronhoscopie cu biopsie transtraheala), testarea cutanata pentru Aspergillus (rezultat imediat la testarea cutanata cu extrase de Aspergillus), precipitarea anticorpilor anti Aspergillus, evidentierea antigenelor de A. fumigatus prin aglutinarea particuleleor de latex sensibilizate la anticorpi monoclonali, identificarea ADN-ului specific micetelor cu ajutorul PCR-ului, prin utilizarea sondelor nucleice.

Diagnosticul diferential se face cu: astm, bronsiectazii, chist bronhogenic, pneumonia cu P. carinii, granulomatoza toracica Wegener, metastaze pulmonare, sarcom Kaposi, amiloidoza, mucormicoza, infectii cu complexul Mycobacterium avium, sarcoidoza, pneumonie virala, pneumonie cu Mycoplasma .

TRATAMENT

Pentru aspergilomul necomplicat nu este recomandat niciun tratament. În cazul hemoptiziei asociate aspergilomului, se va interveni chirurgical. Pentru aspergiloza invaziva se va urma un tratament antifungic pe o perioada de câteva saptamâni cu voriconazol PO sau IV. Voriconazolul poate fi înlocuit cu amfotericina B, caspofungin sau itraconazol. Endocardita cu Aspergillus va fi tratata chirugical, prin înlocuirea valvelor afectate, asociata cu tratamentul antifungic de lunga durata cu amfotericina B. Medicamentele antifungice nu sunt eficiente în cazul aspergilozei alergice, de aceea se apeleaza la terapia imunosupresiva (de obicei, prednison oral).

PROGNOSTIC

Persoanele cu aspergiloza alergica vor observa o ameliorare în cazul urmarii tratamentului imunosupresiv. Daca aspergiloza invaziva nu se amelioreaza în cazul tratamentului medicamentos, cel mai probbail aceasta va evolua spre deces. De asemenea, evolutia aspergilozei invazive depinde de afectarea organica si de statusul imun al pacientilor.