Sindromul de QT lung

SINDROMUL DE QT LUNG

PRELIMINARII

Sindromul de QT lung este o boala cardiaca congenitala caracterizata prin întârzierea repolarizarii cardiace, exprimata electrocardiografic prin alungirea intervalului QT. Riscul pacientilor cu sindrom de QT lung este dezvoltarea aritmiilor ventriculare maligne (torsada vârfurilor, fibrilatie ventriculara), cu aparitia sincopei sau a mortii subite la emotii sau exercitii fizice. Aparitia aritmiilor poate fi precipitata de stimuli variati: exercitiu fizic, stress psihoemotional puternic, zgomot puternic, înot, cresterea brusca a tonusului simpatic. Sindromul de QT lung dobândit apare ca urmare a administarii unor medicamente (când intervalul QT este normal în afara tratamentului) sau în cadrul unor tulburari metabolice. Factorii de risc pentru sindromul de QT dobândit medicamentos sunt: sexul feminin, tulburarile electrolitice (hipokalemie, hipomagnezemie), hipotermie, anomalii tiroidiene, boli cardiace structurale, bradicardie.

Intervalul QT pe EKG se masoara de la începutul complexului QRS pâna la terminarea undei T si reprezinta durata depolarizarii si repolarizarii ventriculare. Cea mai lunga durata a QT este uzual în derivatiile precordiale drepte. Formula Bazett se foloseste pentru corectarea duratei QT cu frecventa cardiaca: QTc = QT/radacina patrata din durata intervalului RR. Valoarea normala a QTc trebuie sa fie pâna în 44 ms (la femei poate ajunge pâna la 46 ms). Acuratetea folosirii QTc este mai mare decât a QT în cazul în care frecventa ventriculara este sub 50/min sau peste 120/min, la ateletici, copii si la pacientii cu aritmie respiratorie (cazuri în care sunt necesare trasee mai lungi).

ISTORIC

> 1856: este descris primul caz probabil de sindrom Jervell si Lange-Nielsen la o fetita surdomuta (care murise subit dupa ce un profesor tipase la ea; fratele ei, de asemenea surdomut, decedase dupa o sperietura îngrozitoare). În 1957 este descris de aceeasi autori primul caz confirmat electrocardiografic.

> 1963, 1964: este prezentat primul caz de sindrom Romano-Ward.

PATOGENIE

Intervalul QT reprezinta durata depolarizarii (dinspre endocard spre epicard) si repolarizarii ventriculare (dinspre epicard spre endocard). Repolarizarea se face mai lent la nivelul miocardului, recuperarea unor fascicule de fibre putând fi prelungita. Intervalul cuprins între vârful undei T (T peak) si sfârsitul undei T (T end) este notat T p-e si reprezinta dispersia transmurala a repolarizarii (TDR - transmural dispersion of repolarization). În sindromul de QT lung, TDR creste si creaza un substrat functional pentru reintrare transmurala.

Prelungirea intervalului QT poate duce la tahicardie ventriculara sau torsada vârfurilor, care pot degenera în fibrilatie ventriculara sau moarte cardiaca subita. Torsada vârfurilor este considerata a fi declansata de reactivarea canalelor de calciu, reactivarea curentului tardiv de sodiu sau de scaderea efluxului de potasiu care duc la postdepolarizari precoce. Cresterea tonusului simpatoadrenergic creste de asemenea riscul de aparitie a postdepolarizarilor precoce, prin reactivarea canalelor de calciu.

Principalele forme ale sindromului QT lung congenital sunt: sindromul Romano-Ward (transmitere ereditara autosomal dominanta, QT lung, tahiaritmii ventriculare), sindromul Jervell-Lang-Nielsen, JLN (transmitere ereditara autosomal recesiva, surditate congenitala, QT lung, tahiaritmii ventriculare), sindromul Andersen si sindromul Timothy.

Cauza sindromului de QT lung este mutatia genelor pentru canalele de potasiu, sodiu sau calciu din fibra miocardica. Pe baza acestor modificari, au fost identificate 6 tipuri de sindrom Romano-Ward (LQT 1-6), 2 tipuri de sindrom JLN (JLN 1-2) si câte 1 tip de sindrom Andersen (LQT7) si Timothy (LQT8) .

* LQTS = long QT syndrome

LQT 1-3 sunt cele mai întâlnite tipuri de sindrom QT lung, ele reprezentând circa 97% din totalul cazurilor. Din punct de vedere molecular, prelungirea QT se datoreaza supraîncarcarii celulelor miocardice cu ioni pozitivi în timpul repolarizarii ventriculare. În LQT 1, 2, 5, 6, si 7 este afectat curentul de potasiu: fie canalele de potasiu sunt blocate, fie se deschid cu întârziere, fie stau mai putin deschise decât ar trebui normal. Aceste modificari duc la diminuarea efluxului de potasiu si la prelungirea repolarizarii.

În LQT3, anomalia consta în persistenta influxului de sodiu în faza de platou, care contribuie la prelungirea repolarizarii. Mutatiile genei SCN5A, care sunt responsabile de aparitia LQT3, sunt implicate si patogeneza sindromului Brugada.

În tipul 4 de sindrom QT lung exista o mutatie la nivelul genelor care codeaza ankirina B - o proteina care se leaga de diverse canale ionice: schimbatorul Cl/HCO3, Na/K ATPaza, canalele de Na voltaj dependente, schimbatorul Na/Ca (NCX) si canalele de calciu (inclusiv cele mediate de receptori pentru IP3 sau ryanodina). Consecinta finala a acestor modificari este cresterea concentratiei intracelulare de calciu si producerea de aritmii fatale.

Gena pentru LQT7 codifica proteina pentru canalul de potasiu implicat în curentul de repolarizare din faza 3 a potentialului de actiune. Intervalul QT este mai putin prelungit fata de celelalte tipuri, uneori fiind chiar în limite normale. Deoarecele proteina codificata de gena KCNJ2 este exprimata atât în muschiul cardiac, cât si în cel scheletal, sindromul Andersen mai asociaza si anomalii scheletale (nanism, scolioza).

Mutatiile genei LQT8 modifica curentul de calciu de tip L (long lasting). Sindromul Timothy se asociaza cu anomalii congenitale cardiace, tulburari comportamentale, afectiuni musculoscheletale, disfunctii imune.

În LQT9 exista o anomalie în sinteza caveolinei 3, o proteina asociata canalelor de sodiu voltaj-dependente. Mutatia genei pentru LTQ10 afecteaza de asemenea canalele de sodiu voltaj-dependente.

EPIDEMIOLOGIE

Sindromul de QT lung ramâne o afectiune subdiagnosticata, în special datorita faptului ca cel putin 10-15% dintre purtatorii genelor pentru LQTS au o durata normala a intervalului QT. Prevalenta în lume este de aproximativ 1:10.000. Rata mortalitatii este de 6% pâna la vârsta de 40 ani. Incidenta este mai mare la femei decât la barbati. Riscul de complicatii cardiace (sincopa, stop cardiac, moarte subita) este mai mare la baieti decât la fete, fiind similar între cele doua sexe în perioada de adult.

MECANISMUL PRODUCERII ARITMIEI

Toate subtipurile de sindrom QT lung implica o anomalie a repolazarii cardiace, care cauzeaza diferente între perioadele de refractaritate ale miocitelor. Post-depolarizarile (care apar mai frecvent în LQTS) se pot propaga la miocitele vecine (datorita diferentelor de refractaritate), creându-se astfel circuite de reintrare intraventriculare.

Post-depolarizarile precoce care apar în LQTS se daroreaza redeschiderii canalelor de calciu de tip L în faza de platou a potentialului de actiune. Stimularea adrenergica creste activitatea acestor canale, ceea ce explica de ce riscul de moarte subita este crescut în perioadele de hipercatecolaminemie (exercitiu fizic, emotii) - în special daca repolarizarea este modificata. În mod normal, în timpul perioadelor de stimulare adrenergica, curentii de repolarizare vor fi amplificati astfel încât potentialul de actiune sa fie scurtat. În absenta acestei reduceri a potentialului de actiune si a amplificarii curentului de calciu tip L, este favorizata aparitia post-depolarizarilor precoce.

Post-depolarizarile tardive apar datorita unei umpleri crescute cu calciu a reticulului sarcoplasmic. Aceasta supraîncarcare poate cauza eliberare spontana de calciu în timpul repolarizarii, ducând la iesirea Ca prin schimbatorul 3Na/Ca si la aparitia unui curent net depolarizant.

CLINIC

Sindromul de QT lung este de obicei diagnosticat dupa un eveniment cardiac (sincopa, stop cardiac). În unele cazuri diagnosticul apare dupa ce un membru al familiei moare subit. Uneori, LQTS poate fi diagnosticat dupa un EKG de rutina sau efectuat pentru alte motive.

Prezentarea clinica tipica este istoricul de evenimente cardiace, aparute dupa un efort fizic, sport, emotii sau chiar în somn. Trigger-ul este oarecum specific pentru diferitele genotipuri de LQT: spre exemplu pacientii cu LQT 1 fac complicatii cardiace dupa exercitii fizice sau înot, LQT2 dupa emotii, exercitii fizice sau expunere la stimuli auditivi (sonerii de usa sau de telefon), LQT3 în somn.

Diagnosticul de LQTS trebuie considerat si în fata unui pacient cu deficit de auz sau cu istoric familial de surditate congenitala.

Desi moartea subita apare de obicei la pacientii simptomatici, la 30% dintre pacienti se poate produce odata cu primul episod sincopal. La femei, complicatiile cardiace apar mai frecvent în timpul menstruatiilor si postpartum.

Examenul obiectiv este adesea normal. Se poate constata o bradicardie necorespunzatoare vârstei, surditate congenitala (sugestiva pentru sindrom JLN), anomalii scheletale - nanism sau scolioza (sugestive pentru sindrom Andersen, LQT 7), semne ale unei cardiopatii congenitale, tulburari comportamentale, boli musculoscheletale sau disfunctii imune (sugestive pentru sindrom Timothy). La examenul clinic al aparatului cardiovascular trebuie excluse alte cauze pentru aritmii sau sincopa (defecte valvulare, cardiomopatii).

DIAGNOSTIC

Diagnosticul sindromului de QT lung nu este unul facil, deoarece 2,5% din populatia generala au intervalul QT prelungit si 10-15% din pacientii cu LQTS au un interval QT normal.

Actualmente, diagnosticul de sindrom QT lung se pune pe baza unui scor, elaborat dupa urmatoarele criterii:

> QTc peste 480 ms - 3 puncte

> QTc: 460-470 ms - 2 puncte

> QTc: 450 ms si pacient de sex masculin - 1 punct

> torsada vârfurilor - 2 puncte

> unde T alternante - 1 punct

> unda T crestata în cel putin 3 derivatii - 1 punct

> bradicardie anomala vârstei (copii) - 0,5 puncte

> sincopa: fara stress - 1 punct, cu stress - 2 puncte

> surditate congenitala - 0,5 puncte

> istoric familial de sindrom de QT lung - 1 punct

> moarte subita la rude sub 30 ani - 0,5 puncte

Un scor peste 4 puncte este sugestiv pentru sindrom QT lung, pe când un scor mai mic sau egal cu 1 punct infirma cu o probabilitate mare diagnosticul de LQTS.

TRATAMENT

1. preventia aritmiilor (consta în blocarea stimularii adrenergice, care favorizeaza aparitia post-depolarizarilor):

> beta-blocante

S-a demonstrat însa ca tipurile 2 si 3 de LTQS si durata intervalului QTc peste 500 ms sunt asociate cu un risc înalt de recurenta a aritmiilor sub tratament beta-blocant. La aceste categorii de pacienti preventia primara se realizeaza cu un defibrilator implantabil (ICD - implantable cardioverter-defibrillator).

> suplimente cu potasiu (hiperpotasemia scurteaza durata potentialului de actiune) - de preferat în LQT2

> mexiletina - se foloseste atunci când celelalte metode terapeutice nu sunt eficiente; de preferat în LQT3.

> amputatia ganglionului simpatic cervical (stelectomie stânga) - ca adjuvant la terapia beta-blocanta, desi este preferat defibrilatorul implantabil.

2. tratamentul aritmiilor

> defibrilator implantabil (în special la pacientii cu sincopa sau stop cardiac sub terapie beta-blocanta)

> antiaritmice specifice

STRATIFICAREA RISCULUI

Riscul pacientilor netratati de a suferi o complicatie cardiaca (sincopa, stop cardiac) poate fi estimat pe baza genotipului (LQT 1-8), a sexului si a duratei QTc:

> risc înalt (peste 50%):

- QTc > 500ms, LQT 1-3 (barbati)

> risc intermediar (30-50%):

- QTc > 500ms, LQT 3 (femei)

- QTc < 500 ms, LQT2 (femei) sau LQT 3

> risc redus (sub 30%):

- QTc < 500 ms, LQT1 sau LQT2 (barbati)

SINDROMUL DE QT LUNG DOBÂNDIT

Este mult mai frecvent decât cel congenital. Principalele cauze sunt reprezentate de:

> diselectrolitemii: hipoK, hipoMg, hipoCa

> medicamentos: antiaritmice (chinidina, amiodarona, sotalol, procainamida, ranolazina), antihistaminice (terfenadina, astemizol), macrolide (eritromicina), fluoroquinolone, tranchilizante, prokinetice (cisaprida, domperidon), antipsihotice (haloperidol, tioridazina, droperidol).

> hipotiroidism

> infectie HIV

> infarct miocardic

Tratamentul acestei forme de LQTS este mult mai simplu si mai tintit: se vor corecta tulburarile electrolitice si se vor întrerupe medicamentele incriminate. Eritromicina este cel mai frecvent medicament responsabil de aparitia LQTS dobândit (riscul de deces dupa administrarea eritromicinei este de 2 ori mai mare decât utilizarea altor antibiotice).

Tipul LQTS*	Locus cromozomial	Gena mutatã	Curentul ionic afectat
LQT1	11p15.5	KVLQT1, sau KCNQ1 (heterozigoti)	Potasiu (IKs)
LQT2	7q35-36	HERG, KCNH2	Potasiu (IKr)
LQT3	3p21-24	SCN5A	Sodium (INa)
LQT4	4q25-27	ANK2, ANKB	Sodiu, potasiu si calciu
LQT5	21q22.1-22.2	KCNE1 (heterozigoti)	Potasiu (IKs)
LQT6	21q22.1-22.2	MiRP1, KNCE2	Potasiu (IKr)
LQT7	17q23.1-q24.2	KCNJ2	Potasiu (IK1)
LQT8	12q13.3	CACNA1C	Calciu (ICa-Lalpha)
LQT9	3p25.3	CAV3	Sodiu (INa)
LQT10	11q23.3	SCN4B	Sodiu (INa)
LQT11	7q21-q22	AKAP9	Potasiu (IKs)
LQT12		SNTAI	Sodiu (INa)
JLN1	11p15.5	KVLQT1, sau KCNQ1 (homozigoti)	Potasiu (IKs)
JLN2	21q22.1-22.2	KCNE1 (homozigoti)	Potasiu (IKs)