DISFUNCTIA ENDOTELIALA
Endoteliul si functiile sale reprezinta una dintre cele mai intens cercetate teme din ultima perioada, dat fiind implicarea lor în numeroase procese patogenice: boli cardiovasculare, diabet zaharat, dislipidemie, soc septic, disfunctie erectila, sindrom hepatorenal, sclerodermie.
Endoteliul normal are multiple roluri:
> asigura un echilibru între vasodilatatie si vasoconstitie si între hemostaza si fibrinoliza
> intervine în reglarea continutului hidroelectrolitic al compartimentelor intra- si extravascular
> limiteaza adeziunea leucocitara
> inhiba proliferarea fibrelor musculare netede din peretele vascular
Endoteliul disfunctional este caracterizat printr-o alterare a functiilor normale a endoteliului caracterizata prin reducerea vasodilatatiei si cresterea responsivitatii la mediatorii vasoconstrictori, status proinflamator si protrombotic, cresterea adeziunii leucocitare si a proliferarii celulelor musculare netede.
Disfunctia endoteliala este implicata în bolile cardiovasculare - hipertensiune, coronaropatii, insuficienta cardiaca cronica, boli arteriale periferice, în diabet zaharat, insuficienta renala cronica si tulburarile erectile. Evaluarea disfunctiei endoteliale se poate cuantifica prin efectuarea mai precis a raspunsului vasodilatator dependent de endoteliu sau prin evaluarea expresiei moleculelor de adeziune.
- MECANISME IMPLICATE ÎN DISFUNCTIA ENDOTELIALA
Desi scaderea NO pare sa fie elementul patogenic central în disfunctia endoteliala, exista mai multe mecanisme incriminate:
> reducerea raspunsului vasodilatator datorita sintezei scazute sau cresterii oxidarii NO (denumit în trecut ERDF=endothelial derivated relaxing factor), reducerea productiei de factor de hiperpolarizare derivat din endoteliu (EDHF=endothelial derivated hyperpolarizing factor).
> diminuarea raspunsului vasodilatator la surse exogene de NO (ex. nitroglicerina)
> favorizarea unui status proinflamator si protrombotic prin fenomen de upregulation a moleculelor de adeziune, prin generarea de chemokine (ex. macrophage chemoattractant peptide-1) si productia de PAI-1 (plasmingen activator inhibitor-1, inhibitor de activare a plasminogenului)
> cresterea productiei de peptide vasoactive (angiotensina II si endotelina-1)
> acumularea de ADMA (asimetric dimetilarginina - inhibitor competitiv endogen al sintazei oxidului nitric)
> hipercolesterolemia, hiperhomocisteinemia
> productie crescuta de specii reactive de oxigen (SRO) care inactiveaza NO si scad captarea de L-arginina (necesar pentru sinteza NO)
> alterarea caii de semnalizare pentru insulina si tulburari de glicoreglare
> detasarea si apoptoza celulelor endoteliale (anoikis)
> reducerea celulelor progenitoare endoteliale care participa la regenerarea endoteliului (aceste celule fiind actualmente luate în considerare ca tinta terapeutica pentru disfunctia endoteliala)
Factorii de risc asociati cu disfunctia endoteliala sunt vârsta înaintata, sexul masculin, antecedente heredocolaterale de boala cardiaca ischemica, fumatul, hipercolesterolemia, scaderea HDL-colesterolului, hipertensiunea arteriala, hiperhomocisteinemia, diabetul zaharat, obezitatea, mesele cu continut bogat în grasimi (în special grasimi trans, care sunt întâlnite în produsele hidrogenate cum este margarina), radioterapia, infectiile repetate cu Chlamydia, vaccinare pentru Salmonella. Desi exista o coleratie stânsa între severitatea disfunctiei endoteliale si riscul cardiovascular, testele actuale de cuantificare a afectarii endoteliale sunt putin accesibile, costisitoare si nu pot fi folosite pentru practica clinica.
Poate cea mai importanta implicare a disfunctiei endoteliale este în procesul de ateroscleroza, fiind demonstrata contributia sa în initierea aterogenezei si progresia placii de aterom.
- TESTE PENTRU EVALUAREA DISFUNCTIEI ENDOTELIALE:
> vasodilatatia dependenta de flux masurata la nivelul arterei brahiale (FMD - flow mediated dilatation): se creaza o ischemie a antebratului prin comprimarea arterei brahiale la o presiune peste TAS timp de 4-5 minute, dupa care se masoara gradul de vasodilatatie aparut în cadrul hiperemiei reactive (si care reflecta capacitatea endoteliului de a produce NO).
> iontoforeza acetilcolinei sau a nitroprusiatului de sodiu: evalueaza raspunsul endotelial la agenti vasodilatatori.
> pletismografia venoasa computerizata: se cuantifica cu ajutorul pletismografiei venoase modificarile de flux sangvin dupa administrarea de agonisti/antigonisti ai functiei endoteliale.
> metoda BOLD (Blood oxygen level dependent): consta în masurarea prin IRM a gradului de oxigenare miocardica dupa administrarea de adenozina sau dipiridamol, evaluând astfel capacitatea de crestere a fluxului sangvin printr-un segment vascular (care are ca si consecinta cresterea gradului de oxigenare a teritoriului aferent) la un stimul vasodilatator.
> masurarea amplitudinii undei de puls (PWA): se realizeaza o ischemie a membrului superior prin comprimarea arterei brahiale la o presiune suprasistolica dupa care se masoara cu ajutorul unui pletismometru amplitudinea undei de puls în hiperemia reactiva postischemiere.
> PET: evalueaza raspunsul endoteliului coronarian (capacitatea vasodilatatorie) la administrarea de adenozina
> metoda termodilutiei: masoara gradul de vasodilatatie mediata de endoteliu de obicei la nivelul arterelor membrelor inferioare, prin compararea curbelor de termodilutie înainte si dupa administrarea de agenti vasodilatatori.
> injectarea intracoronariana de acetilcolina: în mod normal, perfuzarea coronarelor cu Ach duce la vasodilatatie cu marirea diametrului coronarelor si fluxului coronarian, pe când în cazul unui endoteliu disfunctional apare o reactie paradoxala de vasoconstrictie; efectul acetilcolinei este considerat un marker al disponibilitatii de NO, actiunea sa fiind mediata de cresterea sintezei de NO prin eNOS.
> evalurea rigiditatii arteriale (care poate fi un marker pentru proliferarea fibrelor musculare netede din peretele vascular, aparuta în cadrul deficitului de NO)
- DISFUNCTIA ENDOTELIALA si ATEROGENEZA
Procesul de aterogeneza este mediat de disfunctia endoteliala si începe prin oxidarea particulelor LDL, care vor determina adeziunea monocitelor si migrarea lor în spatiul subendotelial (unde se transforma în macrofage si ulterior în celule spumoase). Macrofagele vor declansa un proces inflamator local cu proliferarea fibrelor musculare netede, acumularea de lipide si formarea unei placi de aterom. Implicarea LDL-oxidat în disfunctia endoteliala consta în cresterea productiei de ADMA (asimetric dimetilarginina) de catre celulele endoteliale si inhibarea degradarii lui prin enzima dimetilarginin-dimetilhidrolaza, si scaderea captarii de L-arginina (necesara pentru sinteza NO).
- TRATAMENTUL DISFUNCTIEI ENDOTELIALE
Disfunctia endoteliala poate fi semnificativ ameliorata prin adoptarea unei diete adecvate si prin practicarea zilnica a exercitiului fizic. Totodata, pentru îmbunatatirea functiei endoteliale trebuie eliminati factorii de risc: fumatul, excesul ponderal, hipertensiunea arteriala, hipercolesterolemia.
Optiunile terapeutice pentru disfunctia endoteliala sunt:
> suplimente cu antioxidanti (vitamina C, flavonoizi, vitamina E) si L-arginina (arginina fiind un precursor în sinteza NO); L-arginina amelioreaza vasodilatatia dependenta de endoteliu (dar nu si pe cea endoteliu-independenta), scade concentratia endotelinelor .
> sepiapterina (substrat pentru tetrahidrobiopterina, care este cofactor pentru sinteza NO)
> preparate cu superoxid-dismutaza (enzima apartinând sistemului antioxidant din peretele vascular)
> N-acetilcisteina (potenteaza activitatea NP si are si rol antioxidant)
> statinele (combat dislipidemia si în plus amelioreaza sau chiar reverseaza disfunctia endoteliala)
> folat si 5-metiltetrahidrofolat (previn degradarea NO)
> aspirina (amelioreaza disfunctia endoteliala prin inhibitia unor factori vasoconstrictori sintetizati pe calea ciclooxigenazei)
> terapia de substitutie estrogenica la femeile postmenopauza (estrogenii având un rol protector endotelial)
> SERM, modulatori selectivi de receptori estrogenici - tamoxifen (celulele endoteliale prezinta receptori pentru estrogeni, receptori care mediaza producerea vasodilatatiei)
> testosteron (unele studii clinice au aratat ca testosteronul în cantitati mici induce coronarodilatatie)
> blocarea sistemului renina-angiotensina (inhibitori de enzima de conversie a angiotensinei, blocanti de receptori ai angiotensinei, inhibitori de renina)
> blocanti de receptori de endotelina - selectivi pentru ETA (sitaxentan) sau neselectivi (bosentan, tezosentan)
Bibliografie:
Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal, Cardiovascular Diabetology 2006, 5:4
Endothelial dysfunction, J Am Soc Nephrol. 2004 Aug;15(8):1983-92.
http://en.wikipedia.org/wiki/Endothelial_dysfunction
28 februarie 2010
statistici
căutare personalizată
