IMPRINTINGUL GENETIC - SINDROMUL PRADER WILLI
- IMPRINTINGUL GENETIC (GENOMIC) SI DISOMIA UNIPARENTALĂ
Fiecare individ mosteneste 2 copii ale fiecarei gene - una de la mama si una de la tata. În mod normal, ambele copii ale fiecarei gene sunt active, însa în unele cazuri, doar una dintre copii este activa. Care dintre copii este activa depinde de originea materna sau paterna: unele gene sunt active doar daca sunt mostenite de la tata, altele daca sunt mostenite de la mama. Acest fenomen se numeste imprinting genetic (imprinting genomic) si consta în exprimarea diferentiata a genelor, în functia de originea lor parentala.
În genele amprentate genomic, originea parenterala a lor este etichetata în procesul de formare a spermatozoizilor si ovulelor, prin metilare. Prezenta gruparilor metil în anumite segmente ale ADN-ului indica daca gena a fost mostenita de la mama sau de la tata. Adaugarea sau îndepartarea gruparilor metil poate fi folosita si pentru a controla activitatea genelor. Doar un mic procent dintre toate genele umane sufera procesul de imprinting genetic. Cercetatorii nu au descoperit înca de ce unele gene sunt amprentate si altele nu, însa stiu faptul ca aceste gene au tendinta de a se aglomera în aceleasi regiuni ale cromozomilor. Au fost identificare 2 regiuni majore de acumulare de gene amprentate - una pe bratul scurt (p) al cromozomului 11 (la pozitia 11p15) si una pe bratul lung (q) al cromozomului 15 (în regiunea 15q11-15q13).
Disomia uniparentala apare atunci când un individ mosteneste 2 copii ale unui cromozom sau portiuni ale unui cromozom, doar de la unul dintre parinti, si nicio copie de la celalalt parinte. Acest fenomen poate aparea fie ca un eveniment aleator în procesul de formare a spermatozoizilor sau ovulelor, fie precoce în timpul dezvoltarii fetale. În multe cazuri, disomia uniparentala nu are niciun efect asupra sanatatii sau dezvoltarii individului. Deoarece majoritatea genelor nu sunt amprentate, nu conteaza daca o persoana mosteneste ambele copii de la un parinte în loc de câte o copie de la fiecare parinte. În unele cazuri însa, exista o diferenta daca o gena este mostenita de la mama sau de la tata. Unui individ cu disomie uniparentala îi poate lipsi copia activa a unei gene amprentata genomic, ceea ce poate duce la retard în dezvoltare psihomotorie sau alte probleme medicale.
Exista mai multe afectiuni genetice aparute ca si consecinta a disomiei uniparentale sau perturbarii unui imprinting genetic normal: sindromul Prader-Willi (caracterizat prin apetit necontrolat si obezitate) si sindromul Angelman (caracterizat prin retard mental si tulburari de vorbire) - ambele implicând gene de pe bratul lung al cromozomuluin 15, si sindromul Beckwith-Wiedemann (caracterizat prin crestere accelerata si risc crescut de tumori) - asociat cu anomalii de amprentare genomica a genelor de pe bratul scurt al cromozomului 11.
SINDROMUL PRADER-WILLI
- PRELIMINARII
Sindromul Prader-Willi este o anomalie cromozomiala secundara deletiei unor gene de pe bratul lung al cromozomului 15 de origine paterna sau disomiei materne a cromozomuluin 15 (în care ambii cromozomi 15 sunt de origine materna). Sindromul a fost descris pentru prima oara în 1956, însa modificarile genetice asociate au fost descoperite de cercetatori abia prin anii 1980. Dr. David Ledbetter a fost cel care în 1981 a pus în evidenta faptul ca o mare parte dintre pacientii cu sindrom Prader-Willi prezentau o deletie a aceluiasi segment de gene de pe cromozomul 15. Frecventa acestei boli genetice este de 1:15.000 nou-nascuti, afecteaza în mod egal ambele sexe si a fost identificata la toate rasele. Principalele trasaturi caracteristice sindromului Prader-Willi sunt: hipotonia, statura mica, polifagia, obezitatea, hipogonadismul, strabismul, retardul mental usor, mâinile si picioarele mici. La nivel mondial, exista peste 400.000 persoane care au sindrom Prader-Willi.
Diagnosticul clinic se face pe baza unui scor care cuprinde evaluare unor criterii majore si minore (1 criteriu major=1 punct, 2 criterii minore=1 punct). Un scor de minim 5 puncte (dintre care 4 obtinute prin criterii majore) pâna la vârsta de 3 ani sau de minim 8 puncte (dintre care 5 obtinute prin criterii majore) dupa vârsta de 3 ani pun diagnosticul de sindrom Prader-Willi.
i) Criterii majore:
> hipotonie neonatala si infantila, supt dificil
> dificultati de alimentare si greutate mica
> crestere ponderala rapida si excesiva în perioada 1-6 ani
> hiperfagie
> facies caracteristic (îngustarea diametrului bifrontal, ochi migdalati, gura mica cu buza superioara subtire, comisuri bucale coborâte)
> hipogonadism, dependent de vârsta
> retard mental usor-moderat.
ii) Criterii minore:
> scaderea intensitatii miscarilor fetale, letargie infantila sau plânset slab corectate cu vârsta
> tulburari comportamentale: accese de furie, reactii violente, atitudine obsesiva, tendinte spre argumentare, opozitie, rigiditate, posesivitate, încapatânare, mitomanie, furt
> tulburari de somn, apnee în timpul somnului
> statura mica, hipopigmentarea parului si pielii
> mâini si picioare mici, mâini înguste în continuarea liniara a cubitusului
> anomalii oculare: ezotropie (strabism convergent), miopie
> saliva vâscoasa, cruste ale comisurilor bucale
> defecte de articulare a cuvintelor, ciupirea pielii
Diagnosticul pe baza scorului clinic trebuie sa fie urmat de cariotipare pentru identificarea deletiei sau rearanjamentelor cromozomiale de la nivelul 15q11-q13. Daca studiile genetice nu evidentiaza modificari cromozomiale, se indica efectuarea testelor moleculare (test FISH, test de metilare a ADN).
- ASPECTE GENETICE
În sindromul Prader-Willi regiunea q11-q13 de la nivelul cromozomului 15 prezinta o anomalie: mai multe gene care trebuie sa provina de la tatal copilului pentru a functiona normal, fie lipsesc, fie sunt inactivate în cromozomul patern. O situatie similara se întâlneste în cazul în care la nivelul aceleiasi regiuni exista o gena amprentata pentru a functiona numai la nivelul cromozomului matern; daca ea lipseste sau este inactivata la nivelul cromozomului matern, apare sindromul Angelman. Asadar, pierdere materialului genetic de origine paterna, amprentat, situat pe bratul lung al cromozomului 15 în regiunea 11q-13q determina sindromul Prader-Willi, iar pierderea materialului genetic din aceeasi regiune a cromozomului 15 matern determina sindromul Angelman. Deoarece anomaliile genetice sunt localizate în acelasi segment ale bratului lung al cromozomului 15, cele 2 sindroame sunt denumite "sindroame surori". Sindroamele Angelman si Prader-Willi sunt primele afectiuni genetice demonstrate la om a fi asociate cu defecte de imprinting genetic.
Exista mai multe anomalii genetice care pot determina sindrom Prader-Willi:
> deletie a regiunii 15q11-q13 de pe cromozomul patern - 70% din cazuri
> disomie uniparentala (ambii cromozomi 15 de origine materna) - 25% din cazuri
> defecte ale centrului de amprentare - 5% din cazuri
> rearanjamente cromozomiale (translocatii), mutatii sporadice - sub 1% din cazuri
Cercetarile actuale sunt îndreptate catre descoperirea genelor specifice implicate în sindromul Prader-Willi si care este functia acestor gene.
- SFATUL GENETIC
Majoritatea cazurilor de sindrom Prader-Willi sunt sporadice, parintii fiind complet sanatosi. Riscul unui cuplu cu un copil Prader-Willi de a avea un nou copil afectat depinde de mecanismul genetic cauzal. În cazul în mecanismul este deletie a regiunii critice 15q11-15q13 sau disomie uniparentala materna, riscul de a avea înca un copil cu sindrom Prader-Willi este sub 1%. Daca mecanismul este o mutatie a centrului de amprentare riscul este de pâna la 50%, iar daca se identifica o translocatie parentala (prezenta si la copilul afectat) riscul este de pâna la 25%. Exista posibilitatea testarii prenatale pentru toate mecanismele genetice incriminate. Desi majoritatea pacientilor cu sindrom Prader-Willi nu se reproduc, riscul de a avea un copil cu sindrom Prader-Willi (daca tatal este afectat) sau Angelman (daca mama este afectata) este de 50%.
- TESTE GENETICE
Testele genetice indicate în cazul unei suspiciuni de sindrom Prader-Willi sunt:
> analiza cromozomiala cu rezolutie înalta (examinare la microscop): determina regiuni extinse de deletii, translocatii sau anomalii numerice cromozomiale (cromozomi supranumerari). Nu poate evidentia deletii mici, disomia uniparentala sau mutatiile de inactivare.
> FISH (fluorescence in situ hybridization): este un test molecular care poate evidentia orice deletie cromozomiala. Dezavantajul metodei este ca nu identifica disomia uniparentala (UPD), mutatiile de inactivare si nici nu poate preciza parintele de la care provine mutatia (astfel, o deletie la nivelul cromozomului 15 poate însemna fie sindrom Prader-Willi, fie sindrom Angelman). Se poate practica simultan cu analiza cromozomiala.
> studii de polimorfism ADN: se efectueaza pentru detectarea disomiei uniparentale si presupune recoltarea de sânge atât de la copil, cât si de la ambii parinti. Poate preciza de la care parinte provine cromozomul 15 (daca ambii cromozomi sunt de la tata este vorba despre sindromul Angelman, daca ambii cromozomi sunt de la mama este vorba despre sindromul Prader-Willi). Nu poate evidentia mutatiile de inactivare sau anumite deletii.
> testul de metilare a ADN: are o acuratete de peste 99% în confirmarea sau excluderea sindromului Prader-Willi. Evidentiaza modelul de inactivare a regiunii PW/A 15q11-q13, rezultatul putând indica fie un model monstenit numai de la mama - deletie, disomie uniparentala sau mutatie de inactivare (când este vorba despre sindrom Prader-Willi), fie un model mostenit numai de la tata (când este vorba despre sindrom Angelman). Rezultatele normale indica modele mostenite de la ambii parinti.
Testarea genetica este recomandata în urmatoarele situatii:
> sugar cu tonus muscular scazut (supt slab) si daca este baiat, cu testiculi necoborâti
> copil sau adult cu elemente clinice sugestive pentru sindrom Prader-Willi, conform scorului diagnostic
Dupa confirmarea genetica a sindromului Prader-Willi, se recomanda continuarea investigatiilor pentru stabilirea exacta a mecanismului cauzal.
În cazul unei suspiciuni clinice de sindrom Prader-Willi, se recomanda initial un test FISH pentru depistarea unei deletii la nivelul cromozomului 15 - daca acesta este pozitiv se confirma diagnosticul, daca este negativ - se efectueaza un test de metilare ADN. În cazul în care dupa un FISH negativ, testul de metilare ADN confirma sindromul, sunt necesare investigatii suplimentare pentru a detecta mecanismul cauzal - mutatie de inactivare (imprinting) sau disomie uniparentala. În situatia în care scorul de diagnostic clinic este insuficient, dar exista elemente sugestive pentru sindrom Prader-Willi, se poate începe direct cu testul de metilare ADN - daca este pozitiv se vor continua investigatiile pentru determinarea mecanismului genetic, daca este negativ se exclude cu probabilitate de 99% diagnosticul.
- DIAGNOSTIC PRENATAL
Diagnosticul prenatal este recomandat familiilor în care exista deja un copil cu sindrom Prader-Willi, dupa acordarea sfatului genetic cu privire la riscul de recurenta (crescut în cazul în mecanismul cauzal l copilul afectat este un defect de amprentare sau o translocatie echilibrata cu punct de ruptura în regiunea critica). O alta indicatie de testare prenatala pentru sindromul Prader-Willi este atunci când apar anomalii cromozomiale la amniocenteza sau biopsia de vilozitati coriale (ex. când BVP arata un mozaic de trisomie 15 - anumite celule fetale prezinta 3 cromozomi 15, trebuie efectuat un test molecular pentru disomia uniparentala materna care poate arata daca fatul va avea sindrom Prader-Willi). Testarea este recomandata si familiilor care sunt îngrijorate de riscul individual de a avea un copil cu sindrom Prader-Willi, dupa acordarea în prealabil a sfatului genetic.
- EVOLUTIE. TRATAMENT SI ÎNGRIJIRE
Pacientii cu sindrom Prader-Willi ajung la vârsta adulta, însa datorita deficitelor neuro-cognitive si comportamentale ei necesita îngrijiri speciale. Statistic, performanta intelectuala se încadreaza astfel (Curfs si Frym, 1992): 5% - IQ peste 85 (inteligenta medie-submedie), 27% - IQ între 70 si 85 (performanta intelectuala la limita), 34% - IQ între 50 si 70 (dizabilitate intelectuala usoara), 27% - IQ între 35 si 50 (dizabilitate intelectuala moderata), 5% - IQ între 20 si 35 (dizabilitate intelectuala severa), 1% - IQ sub 20 (dizabilitate intelectuala profunda). Un alt studiu (Cassidy) a relevat ca 40% dintre indivizii cu sindrom Prader-Willi au inteligenta submedie sau la limita. În grupuri de lucru de dimensiuni mici, individualizate, acesti pacienti pot avea un randament social bun.
În ceea ce priveste profilul cognitiv, pacientii cu sindrom Prader-Willi prezinta un important deficit de vorbire (uneori afectata si de hipernazalitate), al abilitatii de scriere si efectuarii de operatii aritmetice, memoriei vizuale si auditive pe termen scurt si capacitatii de concentrare. Din punct de vedere comportamental, pacientii prezinta un apetit extrem si insatiabil, ceea ce duce adesea la obezitate morbida. Actualmente nu exista un consens în ceea ce priveste cauza acestui simptom particular, explicatia fiind oferita de faptul ca anomaliile genetice de la nivelul cromozomului 15 interfera cu functionarea normala a hipotalamusului (care printre altele, coordoneaza si apetitul); totusi, investigarea post-mortem nu a relevat niciun defect organic al hipotalamusului. Totodata, pacientii cu sindrom Prader-Willi prezinta niveluri crescute de grelina, care contribuie la apetitul crescut si hiperfagie.
Din punct de vedere endocrin, indivizii prezinta un deficit de hormon de crestere sustinut de: statura mica, obezitate, masa nelipidica redusa (fat free mass, FFM), densitate minerala scazuta. Persoanele cu Prader-Willi mai prezinta hipogonadism (testicule necoborâte în scrot la baieti, adrenarha prematura la sexul feminin). Criptorhidia se poate rezolva spontan sau necesita interventie terapeutica hormonala sau chirurgicala. Adrenarha necesita tratament de substitutie hormonala.
Tratamentul este unul suportiv, constând în masuri menite sa amelioreze simptomatologia si sa permita o dezvoltare cât mai aproape de normal:
> în perioada de sugar se vor folosi tehnici speciale de alaptat (inclusiv gavaj)
> folosirea de tehnici de îmbunatatire a tonusului muscular la copilul mic
> mediu de învatare adecvat în perioada de scolar
> administrarea de hormon de crestere în copilarie asigura o dezvoltare staturala si ponderala normale si o masa musculara adecvata
> dieta hipocalorica, program de exercitii fizice, limitarea accesului la alimente (masuri destinate restrictionarii hiperfagiei care duce la obezitate)
> monitorizarea aparitiei scoliozei
> antipsihotice (inhibitori de serotonina) pentru tulburarile comportamentale
> suplimente de calciu pentru prevenirea osteoporozei
> monitorizarea afectiunilor acute al caror diagnostic este temporizat datorita insensibilitatii la durere a pacientilor
> limitarea efectelor nocive ale obezitatii: apnee obstructiva în somn, boli cardiovasculare, diabet zaharat tip II, insuficienta venoasa cronica a membrelor inferioare
statistici
căutare personalizată
> myMED > Breviar medical > Genetica >
- FENOTIPUL SINDROMULUI PRADER-WILLI
Caracteristicile clinice ale pacientilor cu sindrom Prader-Willi depind de vârsta:
> in utero: miscari fetale reduse, pozitie fetala anormala, ocazional polihidramnios (exces de lichid aminiotic)
> la nastere: nastere prin cezariana, letargie, hipotonie, dificultati de alimentatie (tonusul muscular scazut afecteaza reflexul de supt), dificultati de respiratie, hipogonadism
> sugari: falimentul cresterii (secundar dificultatilor de alimentatie), retard în crestere si dezvoltare intelectuala, somn excesiv, strabism, scolioza (uzual nedetectata la nastere).
> copilarie: întârziere în vorbire, coordonare fizica deficitara, hiperfagie de la vârsta de 2-4 ani (opus fata de dificultatile de alimentatie din perioada de sugar), crestere ponderala excesiva, tulburari de somn, scolioza.
> adolescenta: pubertate întârziata, statura mica, obezitate, flexibilitate extrema.
> adult: infertilitate (la ambele sexe), hipogonadism, par pubian rar, obezitate, hipotonie, dificultati de învatare, dezvoltare intelectuala la limita (exista si cazuri de inteligenta medie), predispozitie la diabet zaharat, flexibilitate extrema.
> aspect fizic general la adulti: radacina nasului proeminenta, mâini si picioare mici, cu degete ascutite, piele subtire (care se raneste usor), tesut adipos în exces (obezitate predominant centrala), frunte îngusta si înalta, tegumente si pilozitate de culoare deschisa (comparativ cu ceilalti membri ai familiei), ciupirea pielii (skin picking), vergeturi, dezvoltare motorie întârziata, lipsa a dezvoltarii sexuale complete, ochi ca migdala, comisuri bucale oblice inferior.
- DIAGNOSTIC
Diagnosticul de sindrom Prader-Willi se pune pe baza elementelor clinice si se confirma prin testare genetica; testarea este recomandata pentru nou-nascutii cu hipotonie marcata. Diagnosticul precoce al sindromului Prader-Willi permite interventia medicala timpurie si prescrierea de hormon de crestere (se recomanda injectii zilnice cu hormon de crestere - GH recombinant). Tratamentul cu hormon de crestere sigura o dezvoltare normala si o crestere a masei musculare, putând totodata diminua preocuparea pentru alimentatie si cresterea ponderala excesiva.
Principala metoda diagnostica este testul de metilare a ADN, care detecteaza absenta paternala a regiunii pentru sindromul Prader-Willi/Angelmann la nivelul cromozomului 15q11-q13. Acuratetea testului este de peste 97%. Diagnosticul genetic este important îndeosebi pentru indivizii a caror vârsta este prea mica pentru a manifesta suficiente caracteristici pentru un diagnostic clinic si pentru cei cu manifestari atipice. Formele atipice de sindrom Prader-Willi pot aparea datorita unui traumatism la nastere, la trecerea prin canalul vaginal.
Pe baza elementelor clinice este necesar de facut diagnosticul diferential cu sindromul Down, cu care este frecvent confundat datorita incidentei crescute a acestuia comparativ cu sindromul Prader-Willi. Obezitatea marcata poate aparea si în sindromul Down datorita unor tulburari comportamentale.
