Antiagregantele plachetare sunt o clas? de substan?e ce apar?in categoriei antitromboticelor ?i care ac?ioneaz? prin inhibarea agreg?rii plachetelor. Ele sunt utile pentru profilaxia ?i tratamentul evenimentelor tromboembolice, view cialis generate cel mai adesea de un aterotromboz?.
Cea mai frecventă cauză a unui accident coronarian o reprezintă fisurarea unei plăci de aterom, care declanșează agregarea locală a plachetelor cu formarea unei obstrucții complete și blocarea fluxului sangvin către miocardic. Deoarece procesul aterotrombotic este mediat de plachete (spre deosebire de trombozele venoase, unde mecanismul principal este reprezentat de activarea coagulării și unde sunt mai importate medicamente anticoagulante), agenții antiplachetari pot preveni apariția evenimentelor ischemice generate de tromboze arteriale și le pot limita progresia atunci când deja s-au produs. Prin urmare, ele sunt indicate pentru profilaxia trombozelor arteriale la pacienții cu risc trombotic (arteriopatii periferice, boală cardiacă ischemică, pacienți cu proteze valvulare, pacienți cu stenturi endovasculare – carotidiene sau coronariene, după PCI sau bypass aorto-coronarian).
Principalii agenți antiplachetari sunt: aspirina (acid acetil salicilic), dipiridamol, inhibitori direcți ai trombinei (hirudina, desirudina, bivalirudina), tienopiridinele sau antagoniști de P2Y12 (ticlopidină, clopidogrel, prasugrel, cangrelor, ticagrelor, elinogrel), triflusan.
Actualmente, standardul terapeutic pentru pacienții cu sindroame coronariene acute îl reprezintă dubla terapie plachetară (asociere de aspirină cu o tienopiridină – uzual clopidogrel), care în ultimul timp pare să fie înlocuită la pacienții cu risc înalt de tripla terapie antiplachetară (aspirină, clopidogrel și un antagonist de glicoproteină IIb/IIIa – abciximab, eptifibatid, tirofiban).
Evaluarea eficacității tratamentului antiplachetar
În ciuda numeroaselor progrese obținute în terapia antiagregantă placheteră, scăderea incidenței evenimentelor aterotrombotice la pacienții cu risc aflați sub tratament profilactic nu a fost atât de mare precum se aștepta. Principala cauză identificată de cercetători este rezistența/hiporăspunsul la antiplachetare, care poate fi evaluată prin teste de agregometrie.
Dacă schema dublei și triplei terapii antiplachetare a putut fi stabilită prin consens internațional, alte 2 elemente care ar putea influența eficacitatea tratamentului antiplachetar – durata terapiei și modalitatea de oprire a administrării (brusc sau gradual) sunt încă în discuție și evaluate în studiile ICAR-CAUTION și DAPT. Într-un studiu mic care a inclus 69 pacienți, clopidogrel nu a arătat fenomene de rebound după oprirea bruscă a administrării.
Antagoniștii plachetari acționează prin blocarea uneia sau mai multor funcții plachetare: aderare, activare, agregare sau secreție. Monitorizarea funcțiilor plachetare prezintă aplicații practice pentru procedurile chirurgicale, în hematologie și cardiologie. Astfel, tendința spontană la hiperagregabilitate sau rezistența la tratamentul cu agenți antiplachetari sunt asociate cu un risc major de evenimente tromboembolice.
Metodele de evaluare a trombocitelor și funcțiilor trombocitare sunt:
- numărătoarea trombocitelor, volum plachetar mediu, aspectul frotiului sangvin
- timp de sângerare (in vivo și in vitro)
- determinarea metaboliților eiconanoidelor specifice plachetare (11-dehidro-tromboxan B2)
- determinarea prin citometrie în flux a fosforilării fosfoproteinei stimulate prin vasodilatație
- agregometrie turbidimetrică
- agregometrie prin impedanță a sângelui integral
Rezistența la aspirină
Aspirina (acidul acetilsalicilic, AAS) este de departe cel mai folosit antiagregant plachetar în prevenția și tratamentul evenimentelor aterotrombotice. În doze de 75-325 mg/zi, aspirina acționează prin inhibarea ireversibilă a ciclooxigenazei, pe care trombocitul nu o mai poate sintetiza ulterior. Inhibarea COX are ca și consecință blocarea formării de tromboxan A2 (TXA2), care stimulează agregarea plachetară. Efectul antiagregant al aspirinei este de lungă durată, 8-10 zile, cât este timpul de viață al unui trombocit. Ghidurile actuale recomandă administrarea aspirinei în sindroamele coronariene acute, accidentele vasculare cerebrale și periferice, pentru prevenție primară la pacienții cu risc cardiovascular înalt și pentru prevenție secundară la cei care au suferit un eveniment aterotrombotic (infarct miocardic, AVC ischemic). Deoarece agregarea plachetară nu este mediată doar prin TXA2, ci și prin alte căi de semnalizare, efectul aspirinei trebuie completat prin asocierea cu tienopiridine și inhibitori de GP IIb/IIIa.
Datele din literatură arată o mare variabilitate a rezistenței la aspirină, între 8 și 75%. Există o rezistență primară la aspirină și una secundară, răspunsul antiagregant putând suferi modificări pe durata tratamentului datorită unor factori extraplachetari (sinteza endotelială de prostaciclină, ADP, fumatul, dislipidemia, exercițiul fizic, elemente reologice, interacțiuni medicamentoase). Indiferent de prezența acestor factori extraplachetari, un procent semnificativ de pacienți dezvoltă rezistență la aspirină chiar și după creșterea dozelor.
Principalele mecanisme sugerate a fi implicate în instalarea rezistenței la aspirină sunt: inhibarea în diferite grade a sintezei de TXA2, variabilitate pe durata tratamentului a efectului AAS (scăderea răspunsului în timp), expresia tranzitorie a COX2 în plachetele nou formate, formarea TXA2 din surse extraplachetare (aspirin resistant tromboxane biosyntesis) și interacțiunea cu alte antiinflamatoare nesteroidiene neselective (prin competiție asupra COX). Studii recente au evidențiat că efectul de inhibare selectivă a COX-2 al AINS-urilor de generație nouă este foarte benefic pentru combaterea procesului inflamator, însă lasă liberă calea COX-1 și favorizează apariția unui status protrombotic, cu risc de deces.
Eficiența aspirinei în prevenirea evenimentelor ischemice este bine documentată în metaanaliza Antithrombotic Trialists’ Collaboration care a inclus 65 studii clinice și care a arătat o reducere cu 23% a accidentelor cardiovasculare comparativ cu placebo. Studiul Physician’s Health Study a arătat că aspirina este benefică și în prevenția primară, scăzând riscul de infarct miocardic la medicii de vârstă medie tratați pe o perioadă de 5 ani. AAS este utilă și în sindroamele coronariene acute, efectul său de scădere a mortalității cu 25% fiind comparabil cu cel al tromboliticelor, dar inferior revascularizării coronariene. Uneori aceste efecte protectoare cardiovasculare sunt estompate, iar cauza o reprezintă rezistența la aspirină, care poate fi clinică (eșecul prevenirii evenimentelor trombotice) și biochimică (eșecul producerii efectelor așteptate asupra agregării plachetare – blocarea sintezei de TXA2, prelungirea timpului de sângerare).
Rezistența la aspirină a fost analizată în studiile PURSUIT, HOPE și studiile autorilor Grotemeyer, Alexander, Hankey, Helgason, Poggio. Unii cercetători au identificat chiar și diferențe în funcție de sex pentru efectul antiagregant al aspirinei.
Efectele antiplachetare ale aspirinei pot fi evaluate prin mai multe metode: teste de aregometrie prin determinare optică sau semiautomată, VerifyNow Aspirin assay, timpul de sângerare, excreția urinară de 11-tromboxan B2 , dozarea tromboxanului B2 seric, trombelastogramă, dozare prin citometrie în flux a P-selectinei plachetare.
Unul din mecanismele implicate în fenomenul de rezistență la aspirină este sinteza de tromboxan A2 pe calea COX2. AAS acționează asupra ciclooxigenazei (COX), enzimă care metabolizează acidul arahidonic și care este prezentă sub 2 izoforme: COX-1 și COX-2. Aspirina blochează complet COX-1, dar are efect slabe asupra COX-2, izoformă a cărei activitate este scăzută în mod normal dar care crește în procese inflamatorii. Luând în considerare că aterogeneza este un proces inflamator, activitatea izoenzimei COX-2 este crescută la pacienții aterosclerotici și se crează astfel o cale alternă de sinteză a TXA2, care nu este complet blocată de aspirină (blocarea COX-2 de către aspirină este mai importantă la doze mari de aspirină, peste 325 mg/zi, ceea ce explică răspunsul favorabil al unor pacienți care prezentau rezistență la doze uzuale de AAS). Studiile au arătat că dozele cardiologice de AAS (75-325 mg/zi) blochează peste 95% din activitatea COX-1. În plus, TXA2 poate fi sintetizat și de către monocite și celulele endoteliale, căi care nu sunt influențate de administrarea de aspirină.
Alte mecanisme presupuse a interfera cu eficacitatea antiplachetară a aspirinei sunt:
- interacțiunea cu alte AINS (ibuprofen, indometacin), care scade efectul antiagregant
- intervențiile de by-pass aorto-coronarian, care cresc turnoverul trombocitelor și eliberează în circulație un număr mare de trombocite active
- polimorfismul genei care codifică enzima COX-1 (există 2 alele P1A1 și P1A2 a căror combinație în formă homozigotă sau heterozigotă determină o reactivitate diferită a plachetelor; homozigoții P1A1/A1 au un risc mai mic de evenimente trombotice decât cei P1A2/A2 sau P1A1/A2)
- influența hormonilor sexuali (testosteronul intensifică inhibarea agregării, de aceea efectul antiagregant al AAS este mai mare la bărbați decât la femei)
Eficacitatea antiplachetară a aspirinei pare să fie influențată și de fumat, hiperlipemie, forțele de forfecare, exercițiul fizic, producția endotelială de prostaciclină și ADP.
Ca alternative în cazul rezistenței la AAS se pot folosi: tienopiridine, blocanți ai GP IIb/IIIa, antagoniștii P2Y12, fibani, cilostazol.
Rezistența la clopidogrel
Clopidogrel face parte din clasa tienopiridinelor și realizează o inhibiție de 30-50% a agregării plachetare mediate de ADP prin blocarea receptorului ADP – P2Y12. Clopidogrel se administrează pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții cu risc cardiovascular înalt (boală coronariană, cerebrovasculară sau arterială periferică) în doză de 75 mg/zi, și în tratamentul sindroamelor coronariene acute cu/fără supradenivelare de ST, în doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75mg/zi. Ticlopidina este o altă tienopiridină care inhibă agregarea indusă de ADP însă a fost mai puțin studiată decât clopidogrel.
Un studiu din 2009 a arătat că până la 31% dintre pacienții cu SCA pot prezenta rezistență la clopidogrel, manifestată prin răspuns slab în ceea ce privește inhibarea plachetară și implicit printr-un prognostic prost. Explicația oferită de specialiști este că clopidogrel este un prodrog și necesită metabolizare extensivă prin sistemul citocromului CYP450 pentru a-și exercita efectul antiagregant plachetar. Astfel, variațiile în răspunsul la clopidogrel se datorează variațiilor genetice privind enzimele citocromului P450 (metabolizatori lenți sau rapizi). Alte mecanisme potențiale privind rezistența la clopidogrel identificate de cercetători ar fi: intrinseci (variabilitate genetică, cale alternativă de activare plachetară, eliberare crescută de ADP – care stimulează agregarea plachetară) și extrinseci (complianță scăzută a pacientului, dozare necorespunzătoare, interacțiuni medicamentoase – dintre care cea mai frecvent întâlnită în practică este cea cu antisecretoriile gastrice din clasa inhibitorilor de pompă protonică, care modifică eficacitatea clopidogrel). O altă interacțiune cu semnificație clinică este cea cu statinele, care sunt și ele metabolizate pe calea enzimelor citocromului P450 (CYP3A4 și CYP3A5) și care în studii in vitro au arătat o scădere a activării clopidogrelului cu până la 90%; acest efect nu a fost încă demonstrat în studii clinice și asocierea clopidogrel cu statine este definită a avea un efect benefic pentru prognostic în registrul GRACE. Deoarece clopidogrel necesită metabolizare pentru exercitarea efectului antiagregant (metabolizare care necesită timp și poate fi afectată la pacienții cu hepatopatii), experții în acest domeniu au stabilit că folosirea sa în sindroamele coronariene acute (când trebuie obținută o antiagregare rapidă) este discutabilă. Prasugrel este una dintre alternativele propuse la clopidogrel. Cangrelor, un antagonist nou al receptorilor ADP, s-a dovedit dezamăgitor în studiul CHAMPION. Lumea științifică internațională nu a ajuns încă la un consens nici în ceea ce privește testul cel mai potrivit pentru evaluarea rezistenței la clopidogrel: testare genetică privind enzimele citocromului CYP450 sau teste de funcționalitate plachetară? Amebele teste beneficiază actualmente de determinări rapide și au o sensibilitate și specificitate similare.
Dincolo de procentul îngrijorător de 30% de rezistență la clopidogrel, studiul CAPRIE a arătat o eficiență superioară a tienopiridinei comparativ cu aspirina în reducerea riscului de evenimente ischemice sau deces de cauză vasculară: pe 19.185 pacienți cu istoric de stroke, IM sau boală vasculară periferică, clopidogrel a prevenit cu 26% mai multe evenimente clinice decât AAS, iar reducerea riscului relativ pentru IM fatal și non-fatal a fost de 19.2%. Studiul CURE a confirmat eficacitatea dublei terapii antiplachetare (clopidogrel+aspirină) la pacienții cu sindroame coroanariene acute cu/fără supradenivelare de ST (STEMI/NSTEMI) – în grupul tratat cu cele 2 antiagregante s-a constatat o reducere a riscului relativ cu 20% pentru IM nonfatal, stroke sau deces de cauză cardiovasculară.
Evaluarea eficacității antiplachetare a clopidogrel se face prin: Verify Now P2Y12 assay, dozarea prin citometrie în flux a fosfoproteinei stimulate prin vasodilatație, agregometrie turbidimetrică, agregometrie prin impedanță a sângelui integral.
Studiul POPULAR, publicat în februarie 2010, a arătat că utilitatea folosirii în practica medicală a testelor de funcționalitate plachetară este modestă, neavând o valoare predictivă pentru riscul de evenimente cardiovasculare.
O meta-analiză publicată în BMJ arată că polimorfismele genei CYP2C19 nu are o influență substanțială asupra eficacității clopidogrel.
Alternative în cazul rezistenței la antiplachetare
1. Antagoniștii receptorilor GP IIb/IIIa (abciximab, epitifibatid, tirofiban) au dovedit rezultate excelente în sindroamele coronariene acute și în procedurile coronariene percutane (PCI), ele blocând calea finală a agregării plachetare (formarea punților de fibrinogen interplachetare) ca răspuns la stimularea de către TXA2, ADP, trombină, serotonină. Spre deosebire de preparatele pentru administrare intravenoasă, care au arătat o eficacitate crescută și un profil de siguranță bun, studiile cu preparate orale pentru administrare pe termen lung au fost o mare dezamăgire în cardiologie (studiul EXCITE pentru xemilofiban, studiul OPUS pentru orofiban, studiile SYMPHONY 1 și 2 pentru sirafiban): acestea au arătat o mortalitate crescută la pacienții tratați cu fibani și un risc mai mare de evenimente hemoragice. Fibanii pentru administrare orală nu au fost aprobați pentru prevenția evenimentelor aterotrombotice la pacienții cu risc cardiovasculare.
2. Dipiridamol în doză de 200 mg de 2 ori/zi este eficient în asociere cu aspirina doar la pacienții cu evenimente ischemice cerebralenoncardioembolice, însă nu și la pacienții cu boală coronariană ischemică. Dipiridamolul interferă cu metabolismul adenozinei și are și un puternic efect vasodilatator, dar nu este aprobat ca antianginos datorită efectului de furt coronarian (în prezența unei stenoze severe, dilatația masivă a colateralelor duce la scăderea fluxului prin zona stenozată și accentuarea ischemiei în teritoriul respectiv).
3. Cilostazol (Aggrastat) este un inhibitor de fosfodiesterază II cu efect antiagregant și vasodilatator. El este util pentru tratamentul claudicației intermitente din arteriopatia periferică și pentru prevenția evenimentelor aterotrombotice, având o eficacitate ușor superioară aspirinei și risc hemoragic mai mic.
4. Alte antiagregante: triflusal, indobufen, picotamida – beneficiază de dovezi limitatedin studii clinice despre eficacitatea și profilul de sigurață.
Concluzii
Rezistența la tratamentul antiplachetar prezintă o importanță deosebită pentru practica clinică, deoarece apare la un procent semnificativ de pacienți și se asociază cu o rată de protecție scăzută față de evenimentele aterotrombotice. Soluția o reprezintă asocierea mai multor agenți antiplachetari care să blocheze agregarea pe mai multe căi, fără a crește semnificativ riscul hemoragic al pacientului.
Surse bibliografice:
- Resistance to antiplatlet drugs, Alan D. Michelson, European Heart Journal Supplements 2006
- Elena Bobescu, Teste de monitorizare a funcţiei plachetare în evaluarea eficacităţii antagoniştilor plachetari, RRML, decembrie 2008
- Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de segment ST - Anexa nr. 3, Ministerul Sănătății, 2 septembrie 2009