Terapia anti-anemica

TERAPIA ANTIANEMICÃ

Anemia este o afectiune hematologica caracterizata prin scaderea numarului de hematii sau a concentratiei de hemoglobina sub valorile normale corespunzatoare vârstei. Principalele substante implicate în eritropoeza (procesul de formare a hematiilor) sunt fierul, vitamina B12 si acidul folic. Deficitul oricareia dintre aceste substante poate duce la instalarea unei anemii. În carenta de fier, hematiile sunt mici (microcite) si palide, cu putina hemoglobina (hipocrome) - anemia feripriva fiind o anemie hipocroma si microcitara. În deficitul de vitamina B12 sau acid folic, apare o anemie megaloblastica, în care hematiile au un volum mare (macrocite sau megalocite). O alta categorie de substante implicate în sinteza celulelor rosii sunt factorii de crestere hematopoetici (eritropoetina, factori de stimulare a coloniilor hematoformatoare), al caror deficit defineste anemiile aregenerative.

1. ANEMIA FERIPRIVÃ

Hemoglobina, compusul eritrocitar responsabil de transportul gazelor sangvine, este alcatuita dintr-o portiune proteica (90%) - lanturile de globina, si o portiune prostetica (10%) - hemul (care este o feroprotoporfirina rezultata din insertia Fe bivalent în centrul heterociclului tetrapirolic - protoporfirina IX). Fierul este un element indispensabil sintezei de hemoglobina, deficitul sau conducând la anemie.

METABOLISMUL FIERULUI

În organism exista circa 2-4 mg Fe, dintre care 70% este încorporat în hemoglobina, 10-20% în depozite (feritina, hemosiderina), 10% în mioglobina si cantitati foarte mici în citocromi. Aportul exogen zilnic de fier este de circa 10-20 mg, însa gradul de absorbtie este mic (doar 5-10% din cantitatea ingerata, suficienta însa pentru asigurarea necesarului zilnic de fier de 1-1,5 mg). Procentul de absorbtie poate creste pâna la 30-40% în conditii de anemie. Absorbtia este optima daca Fe este sub forma divalenta (Fe feros, Fe redus) si în conditiile unui pH gastric acid care favorizeaza existenta sarurilor de fier sub forma feroasa. Astfel, Fe este usor absorbit din preparatele din carne (unde exista sub forma heminica) si foarte putin din produsele vegetale (unde se afla sub forma de chelati, care nu sunt absorbabili). Absorbtia Fe este favorizata de administrarea concomitenta de acidifianti (ex. acid ascorbic, actualmente existând chiar si preparate care contin Fe+vitamina C); necesitatea unui pH acid nu trebuie neglijata la pacientii cu boala ulceroasa care primesc tratament antiacid sau antisecretor (blocanti H2, IPP). Absorbtia se realizeaza la nivelul duodenului si jejunului proximal, printr-un mecanism activ mediat de un transportor saturabil (Fe trivalent este redus la nivel gastric la Fe divalent, acesta se absoarbe la nivelul marginii în perie a enterocitului si este ulterior oxidat la Fe trivalent si absorbit în sânge). Fe neabsorbit este depozitat la nivelul celulei intestinale si se elimina odata cu exfolierea fiziologica a mucoasei intestinale (descuamarea epiteliului intestinal duce la excretia zilnica a 1-2 mg Fe). Dupa absorbtia în sânge, Fe se leaga de o proteina transportoare - transferina (o beta-globulina care are capacitate limitata de fixare a Fe) si este ulterior transportat la maduva hematogena, unde transferina încarcata cu Fe se leaga de receptori specifici de pe suprafata celulelor eritroide medulare si cedeaza metalul pentru sinteza hemoglobinei (numarul receptorilor pentru transferina este crescut în conditii de anemie, fiind un mecanism reglator pentru mentinerea hemoglobinei în limite normale). Pentru cresterea cu 1g a Hb sunt necesare 150 mg Fe. Fierul care nu este consumat în maduva hematogena va fi depozitat în ficat, splina si maduva osoasa sub forma de feritina si hemosiderina. Feritina exista sub 2 forme, care se gasesc în echilibru: forma libera plasmatica (circulanta) si forma fixata (la nivelul sistemului reticuloendotelial si în epiteliul intestinal). Dozarea feritinei libere ne poate oferi o imagine asupra depozitelor de fier (feritina fixata), care sunt depletionate în anemiile severe. În conditiile unei anemii, feritina este depozitul care elibereaza primul Fe pentru ca aici metalul se gaseste sub forma de complexe solubile, spre deosebire de hemosiderina unde exista agregate de cristale de fier legate de apoferitina, si care este ultimul depozit care se consuma. Metabolismul fierului este unul închis, astfel ca nu exista mecanisme specifice de excretie.

DEFICITUL DE FIER

Deficitul de fier poate apare datorita absorbtiei deficitare (atrofie gastrica, gastrectomie, procese inflamatorii intestinale, diverticuloza), necesarului crescut (nou-nascuti, gravide în trimestrul II-III, femei care alapteaza, copii în crestere), hemoragii acute sau cronice (oculte). Initial scad depozitele, apoi se epuizeaza, iar ulterior apare anemia clinic (paloare cutaneo-mucoasa) si paraclinic (Hb scazuta, VEM scazut, CHEM scazut, sideremie scazuta, capacitate de legare a Fe crescuta - transferina e libera si poate încarca fier).

TRATAMENTUL CU PREPARATE DE FIER

Preparatele de fier pot fi administrate profilactic (în perioadele si la categoriile cu nevoi crescute) sau curativ, în anemiile feriprive. Calea de administrare poate fi per os sau injectabila. De obicei, administrarea fierului se face oral: se folosesc saruri feroase în doza de 100-150 mg/zi divizat în 3 prize pentru a nu risca saturarea procesului de absorbtie si pentru a limita fenomenele de iritatie gastrointestinala (crescând astfel complianta pacientului). Administrarea se face cu jumatate de ora înainte sau la 2 ore dupa mese si la distanta de compusi care cheleaza Fe (antiacide - Ca, Al, vitamine sau minerale - Mg). Sarurile feroase (sulfat feros, gluconat feros - glubifer, fumarat feros) contin 20% Fe. Tratamentul injectabil este indicat în caz de tulburari de absorbtie, intoleranta la fier oral, la pacientii gastrectomizati, cu ulcer gastric sau la cei necooperanti. Se folosesc saruri trivalente cu Fe feric (Fe polimaltozat, dextriferon, fier dextran). În cazul administrarii injectabile, trebuie testata sensibilitatea la fier deoarece pot aparea reactii anafilactice (uneori chiar si dupa prima administrare).

EFICIENTA TERAPIEI

Etapele care trebuiesc urmarite în timpul terapiei cu fier la un pacient cu anemie feripriva sunt:

1. Ameliorarea clinica

2. Criza reticulocitara (apare dupa 2-4 zile, e maxima la 7 zile; daca nu apare dupa 10 zile înseamna fie ca anemia are o alta cauza, fie pacientul are tulburari de absorbtie - fiind necesara terapie injectabila, fie coexista si o insuficienta medulara).

3. Normalizarea Hb

4. Refacerea sideremiei

5. Refacerea depozitelor (pentru care este necesara o cantitate suplimentara de 500-1000 mg Fe absorbit, dupa refacerea Hb)

DURATA TERAPIEI

Suplimentele cu fier se administreaza pâna la corectarea anemiei si apoi pâna la refacerea rezervelor de fier care la adult sunt de 600 mg la femei si 1200 mg la barbati. În cazul anemiei prin carenta martiala (carenta de fier), durata tratamentului este de 3-6 luni, în functie de gradul de depletie al rezervelor.

CONTRAINDICATII

Terapia cu fier este contraindicata în: hemosideroza, hemocromatoza, supraîncarcare cu fier, defecte de transport, stocare si utilizare a fierului (anemia saturnina, anemia sideroacrestica, sindroamele talasemice), anemii hemolitice (în care prin degradarea hematiilor se elibereaza mult fier).

PRECAUTII SPECIALE

În cazul anemiilor intrainfectioase, hiposideremia nu raspunde la tratamentul martial (bacteriile siderofage consuma fierul si îl deturneaza de la sinteza hemoglobinei). Trebuie manifestata prudenta la pacientii cu alcoolism (activ sau în remisie), deoarece etanolul creste absorbtia si acumularea hepatica de fier. Afectiunile hepatice, ulcerul peptic si bolile inflamatorii intestinale pot fi exacerbate de administrarea preparatelor cu fier.

EFECTE ADVERSE

Principalele efecte adverse ale preparatelor cu fier sunt:

> fenomene iritative gastrointestinale (epigastralgii, greturi si varsaturi), a caror intensitate depinde de doza

> constipatie (fierul fixeaza hidrogenul sulfurat de la nivel intestinal, care în mod normal stimuleaza peristaltismul)

> colorarea scaunului negru-brun (tot datorita formarii sulfurii de Fe), necesitând diagnostic diferential cu melena

> diaree în supradozare datorita iritatiei mucoasei intestinale

Intoxicatia acuta cu fier apare datorita supradozarii si se caracterizeaza prin: iritatie intensa a mucoasei digestive cu lezarea acesteia (gastroenterita acuta necrotizanta) si patrunderea fierului în circulatia sistemica cu afectare toxica a ficatului, acidoza, coma. Tratamentul consta în lavaj gastric cu solutii alcaline (bicarbonat de Na) si ca antidot se foloseste deferoxamina, care cheleaza specific fierul. Intoxicatia acuta cu fier apare extrem de rar, deoarece procesele de absorbtie si transport plasmatic sunt saturabile. Mai frecventa este intoxicatia cronica cu fier (hemocromatoza), care apare la pacientii cu anemii hemolitice presupuse a fi feriprive, la pacientii cu talasemie nediagnosticata sau la cei care fac frecvent transfuzii sangvine. Fierul în exces se depoziteaza în cord, ficat, pancreas ducând la fibroza si insuficienta de organ (cardiomiopatii, diabet bronzat).

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

Sarurile de fier scad absorbtia tetraciclinelor, fluorochinolonelor si bifosfonatilor. Se recomanda ca preparatele de fier sa fie administrate la cel putin 2 ore interval de sarurile, oxizii si hidroxizii de magneziu, aluminiu si calciu, deoarece acestea din urma scad absorbtia fierului.

2. ANEMIILE MEGALOBLASTICE

Vitamina B12 si acidul folic sunt substante esentiale pentru sinteza normala de ADN, deficitul lor conducând la o maturare si functionare celulara anormala. Tesuturile care sufera cel mai repede din cauza lipsei de vitamina B12 si acid folic sunt cele cu un turn-over rapid, cum sunt maduva hematoformatoare si mucoasa gastrointestinala (pacientii cu anemie megaloblastica dezvolta atrofie de mucoasa bucala, gingivala si gastrica). Cele 2 substante sunt catalizatori importanti în procesul de sinteza intramedulara a eritrocitelor. În cazul unui deficit, maduva hematogena trimite în circulatie hematii imature, cu nucleu mare, care sunt nefunctionale si rapid hemolizate, aparând astfel megaloblastoza medulara.

VITAMINA B12

Vitamina B12 (ciancobalamina) este alcatuita dintr-un nucleu porfirinic în centrul caruia se afla ionul de cobalt. Exista sub 4 forme: 2 care se comporta ca si coenzime (metilcobalamina, deoxiadenozilcobalamina) si 2 care sunt foarte active terapeutic (ciancobalamina, hidroxicobalamina). Vitamina B12 se mai numeste si factorul extrinsec deoarece absorbtia la nivelul ileonului terminal este dependenta de legarea de o glicoproteina secretata de celulele parietale gastrice - factorul intrinsec sau factorul Castle. La nivel ileal este predata transportorului - transcobalamina, care o duce în maduva hematogena si în ficat (unde depozitele sunt foarte mari 3-5 mg). Necesarul zilnic de vitamina B12 este de 1-2 µg. Principalele reactii enzimatice catalizate de vitamina B12 sunt:

i) transformarea metil-malonil-CoA în succinil-CoA sub actiunea deoxiadenozilcobalaminei (deficitul de B12 putând fi diagnosticat prin metilmalonurie)

ii) transformarea homocisteinei în metionina prin metilare, dupa preluarea radicalului metil de la acidul metil-tetrahidrofolic (deficitul de B12 putând fi diagnosticat si prin acumularea de homocisteina). Acidul folic rezultat în urma cedarii gruparii metil cobalaminei (care devine metil-cobalamina si converteste homocisteina în metionina) participa la sinteza acizilor nucleici, prin transformarea uridilatului în timidilat. În lipsa vitaminei B12, acidul folic este blocat în metil-tetrahidrofolat ("capcana metil-tetrahidrofolatului") si apare un asincronism de maturare nucleo-citoplasmatica a hematiilor.

Pe lânga anemia megaloblastica (VEM peste 110fl), deficitul de B12 se caracterizeaza si prin tulburari neurologice (polinevrite periferice). Administrarea de vitamina B12 poate corecta si anemiile prin deficit de acid folic, însa administrarea acidului folic singur nu poate corecta anemiile prin deficit de B12.

Carenta de B12 poate aparea la pacienti gastrectomizati sau cu rezectie de ileon terminal, la vegetarieni sau la cei cu maladie Biermer. Administrarea de vitamina B12 duce la o ameliorare spectaculoasa în 2-3 zile (cu mentiunea ca tulburarile nerulogice se pot corecta în câteva saptamâni). Transformarea normoblastica a celulelor eritropoetice începe chiar dupa primele 12 ore de la administrare. Se folosesc preparate injectabile de 500 sau 1000 µg, începându-se cu o doza de atac de 100-1000 µg/zi IM timp de 2 saptamâni si continuându-se cu o doza de întretinere de 50-100 µg o data pe luna. Exista si preparate orale care asociaza vitamina B12 cu factor intrinsec (indicate în caz de atrofie gastrica), care prezinta însa dezavantajul ca în timp pot induce aparitia de anticorpi anti-factor intrinsec. Trebuie manifestata prudenta la pacientii cu suspiciune de neoplasm, deoarece vitamina B12 favorizeaza mitozele si poate induce dezvoltarea tumorala.

ACIDUL FOLIC

Acidul folic (acidul pteroil-glutamic) se gaseste atât în legume (este distrus însa prin fierbere), cât si în produse de origine animala (carne, oua - sub forma de poliglutamati). Se absoarbe la nivelul duodenului si jejunului proximal, unde sub actiunea enzimelor din marginea în perie este activat la dihidrofolat si tetrahidrofolat. Deficitul de acid folic poate aparea în contextul unor stari de nevoi crescute (perioadele de crestere rapida - sugari sau nou-nascuti prematur, la gravide, femei care alapteaza), în sindroame de malabsorbtie, afectiuni intestinale, insuficienta hepatica, cancere consumptive sau dupa administrarea unor tratamente (metotrexat, trimetoprim). În cazul supradozei de metotrexat se administreaza folinat de calciu (leucovorina).

Carenta de acid folic se manifesta prin anemie megaloblastica, care se corecteaza rapid (în 2-3 zile) dupa administrarea exogena a 1-5 mg/zi. Deficitul neurologic nu se corecteaza prin simpla administrare a acidului folic, fiind necesara si vitamina B12. Acidul folic se mai administreaza profilactic la gravide, pentru prevenirea defectelor de tub neural la fat. Ca si la vitamina B12, nu exista risc de intoxicatie deoarece surplusul se elimina urinar. Necesarul zilnic de acid folic este de 0,05-0,2 mg/zi.