Inhibitorii tirozin kinazici - o sansa pentru terapia cancerului

INHIBITORII TIROZIN KINAZICI - o sansã pentru terapia cancerului

Receptorii tirozinkinazici sunt considerati adevarate tinte pentru terapia anticanceroasa, deoarece semnalizarea anormala a acestora a fost frecvent asociata cu dezvoltarea si cresterea tumorala. Activarea receptorilor stimuleaza o serie de cai de semnalizare responsabile pentru repararea ADN-ului, apoptoza si proliferare celulara. În ultimii ani, dupa analizarea fenomenelor moleculare implicate în malignizare, s-au pus bazele unei terapii anticanceroase ce utilizeaza inhibitori ai receptorilor tirozinkinazici. În studiile pe animale, s-a observat ca tirozin-kinazele functioneaza ca oncogene în carcinogeneza. Inhibitorii de tirozin-kinaze sunt molecule mici sintetizate în scopul blocarii cailor de semnalizare intracelulara, cu consecinta dereglarii unor functii ale celulelor, cum sunt proliferarea si diferentierea. Aceste medicamente s-au dovedit foarte eficiente în tratamentul mai multor cancere inclusiv în cancerul de cap si gât, de prostata, cancer gastric, cancer pulmonar, cancer de sân si leucemii. Inhibitorii receptorilor de tirozin-kinaze au multe calitati: tind sa stabilizeze progresia tumorala si sa creeze un status de boala canceroasa cronica, care nu mai are potential letal; efectele adverse sunt minime în comparatie cu alti agenti chimioterapeutici. Unele dintre medicamentele acestei clase sunt folosite în terapia cancerelor în clinicele oncologice, pe când altele sunt înca în studiu.

> Imatinib mesylate (Gleevec/Glivec). Este un inhibitor al oncoproteinei Bcr-Abl, care este implicata în aparitia leucemiei mieloide cronice cromozom Philadelphia pozitiva (Ph+ CML). Imatinib este folosit ca tratament de prima linie a acestei forme de cancer. De asemenea, este un inhibitor al proteinei kit, suspectata a fi implicata în tumorile stromale gastrointestinale (GIST).

> Dasatinib (Sprycel). Este un inhibitor al kinazelor: Bcr-Abl, familia SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-kit, EPHA-2, PDGFRb. Sprycel este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice (forma accelerata sau faza blastica) la pacientii rezistenti sau cu intoleranta la terapia anterioara cu imatinib. O alta indicatie o reprezinta leucemia limfoblastica acuta cromozm Philadelphia pozitiva (Ph+ ALL).

> Gefitinib (Iressa). Este un inhibitor selectiv al EGFR (epidermal growth factor receptor), exprimat frecvent în tumorile solide umane de origine epiteliala. Are ca si indicatie cancerul pulmonar cu celule non-mici. Iressa inhiba cresterea tumorii, metastazarea si angiogeneza.

> Erlotinib (Terceva, OSI-774). Ca mecanism de actiune, Tarceva actioneaza prin inhibarea tirozin-kinazelor HER1 si EGFR, competitionând cu ATP-ul pentru legarea la receptor. Este indicat în terapia de a doua linie (second-line) în cancerul pulmonar cu celule non-mici si în terapia combinata de prima linie (first-line) în cancerul pancreatic avansat.

> Sutinib malate (Sutent, SU 11248). Este un inhibitor al PDGF (platelet derivated growth factor) si VEGF (vascular endothelial growth factor). Sutent se foloseste în tratamentul cancerului renal avansat (RCC - renal cell carcinoma), dar si secundar administrarii de Gleevc în tumorile stromale gastrointestinale.

> Nilotinib (AMN107, Tasigna). Structura chimica a acestui inhibitor a fost conceputa pe baza structurii imatinib, cu scopul cresterii inhibitiei Bcr-Abl si specificitatii. Similar imatinibului, ingredientul activ din Tasigna se leaga de situsul de legare al ATP-ulului de pe Bcr-Abl si inhiba astfel activitatea fosfotransferazica a tirozin-kinazei. Aceasta legare scade proliferarea celulara si promoveaza apoptoza. Nilotinib este indicat în leucemia mieloida cronica cromozom Philadelphia pozitiva (Ph+ CML), la pacientii adulti rezistenti sau care prezinta intoleranta la terapia anterioara cu imatinib.

> Sorafenib (Nexavar, Bay 43-9006). Sorafenib inhiba kinaze intracelulare (CRAF, BRAF, BRAF mutanta), kinaze localizate pe suprafata celulelor (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-b), dar si serin/treonin kinazele RAF pe calea RAF/MEK/ERK. Aceste kinaze sunt implicate în semnalizarea celulara, angiogeneza si apoptoza. Sorafenib inhiba cresterea tumorala si angiogeneza în carconimul hepatocelular uman si în carcinomul renal. Nexavar este indicat în hepatocarcinomul uman si în carcinomul renal avansat, în care terapia bazata pe interferon-alfa si interleukina-2 a esuat.

> Lapatinib (Tykerb, GW-572016). Lapatinib a fost conceput pentru tratamentul cancerului de sân, datorita proprietatii sale de a bloca receptorii HER2. Tumorile HER2 pozitive au o rata de crestere si proliferare crescuta. Receptorii HER2 se gasesc deopotriva pe fata interna si externa a celulei. Lapatinibul este o molecula mica, poate patrunde intracelular si inhiba caile de semnalizare cuplate cu HER2. Tykerb se administreaza în combiantie cu Xeloda (capecitabina) pentru tratamentul cancerului de sân avansat sau metastatic, dar si în tumorile cu productie excesiva de HER2 sau în cancerele de sân în care au fost administrate alte tratamente (antraciclina, taxani sau trastuzumab - Herceptin)

> Canertinib (CI-1033). Se leaga de domeniul intracelular al EGFR, inhibând ireversibil functiile de semnalizare a kinazelor specifice receptorului prin toate cele 4 tipuri ErbB, cu apoptoza celulelor tumorale si supresia proliferarii tumorale. Actioneaza de asemenea si ca agent radiosensibilizant, dar si sinergic împreuna cu alte chimioterapice (cisplatina, topotecan si gemcitabina). S-a demonstrat eficacitatea lui in vitro pentru glioblastom, mezoteliom, cancer pulmonar cu celule no-mici, tumori mamare si tumorile ortotopice ale vezicii urinare.

> Vandetanib (Zactima, ZD 6474). Blocheaza angiogeneza prin inhibarea VEGFR-2 si cresterea si persistenta tumorii prin inhibarea EGFR. Vandetanib inhiba de asemenea si activitatea tirozin-kinazica a RET, un important stimulant al cresterii mai multor tipuri de cancere tiroidiene. Este indicat în cancerul pulmonar cu celule non-mici, în combinatie cu docetaxel sau pemtrexed.

> Valatanib (PTK 787/ZK 222584). Valatanib este un inhibitor de VEGFR, eficacitatea si siguranta acestuia fiiind în curs de studiu. Targeturile sale includ cancerul colonic metastatic, cancerul de prostata si cancerul renal.

> Leflunomid (Arava, SU 101). Este un agent imunomodulator izoxazolic care inhiba dihidroorotat dehidrogenaza (enzima implicata în sinteza de novo a pirimidinelor), prevenind expansiunea limfocitelor T activate si are activitate antiproliferativa. A fost conceput pentru tratamentul artritei reumatoide active. Lefluomidul inhiba de asemenea unele tirozin-kinaze, cu inhibarea proliferarii celulare.

> Bortezomib (Velcade). Este un inhibitor reversibil al activitatii chimiotripsin-like a unitatii potoezomice 26S a mamiferelor. Proteozomii 26 S degradeaza proteinele ubiquitinate. Calea ubiquitin-proteozom este implicata în mentinerea homseostaziei celulare, datorita reglarii concentratiei intracelulare proteice. Inhibarea unitatii 26S previne proteoliza, ce ar putea afecta multiple cascade de semnalizare în celula. Tulburarea mecanismului de mentienere a homeostazie celulare va duce la moartea celulelor. Este indicat în mielomul multiplu si în tratamentul "mantle cell" limfomului (face parte din clasa limfoamelor no-Hodgkin, este un subtip de limfom cu celule B) , la pacientii care au fost supusi cel putin unei terapii anterioare.