Studiul WHS (Women Health Study)

Studiul WHS: utilitatea aspirinei în preventia primara a evenimentelor coronariene la femei

PRELIMINARII

Studiul WHS (Women Health Study) este un studiu clinic randomizat dublu-orb care a evaluat riscurile si beneficiile aspirinei în preventia primara a bolilor cardiovasculare. Studiul a inclus 39.876 femei aparent sanatoase care au fost repartizate aleatoriu sa primeasca, profilactic, fie aspirina 100 mg/zi, fie placebo. Subiectii au fost urmariti în medie timp de 10,1 ani. Studiul a demonstrat o reducere mai mare a incidentei AVC (risc relativ 0.83, CI 95% 0.69-0.99) la grupul tratat cu aspirina, fata de placebo. Cercetatorii au raportat o reducere semnificativa în mod specific pentru accidentele vasculare ischemice (RR 0.76, 0.63-0.93) însa nu au constatat beneficii importante în reducerea evenimentelor cardiovasculare combinate (AVC, IMA, deces de cauza cardiaca), infarctelor miocardice, deceselor de cauza cardiaca sau deceselor de orice cauza. Studiul a raportat efecte nocive ale utilizarii aspirinei în preventia primara a evenimentelor cardiovasculare: hemoragii gastrointestinale, ulcer peptic, hematurie macroscopica, producerea cu usurinta a echimozelor, epistaxis (sângerari nazale) - toate acestea au fost mult mai frecvente în grupul tratat cu aspirina decât în cel tratat cu placebo (spre exemplu, hemoragii digestive majore - care sa necesite transfuzii de sânge - au fost raportate la 127 pacienti din grupul tratat cu aspirina fata de 91 din grupul tratat cu placebo, RR 1.4, 1.07-1.83). În timpul studiului au fost înregistrate 5 decese (3 în grupul placebo si 2 în grupul cu aspirina).

JUSTIFICARE

Utilizarea aspirinei în preventia primara a bolilor cardiovasculare a fost o tema controversata, în special în cazul femeilor, în cazul carora datele erau foarte limitate. Studiul WHS a fost proiectat pe 10 ani si a evaluat utilitatea aspirinei si vitaminei E în preventia primara a bolilor cardiovasculare si cancerului. Rezultatele au aratat un efect cardioprotector al aspirinei, dar niciun beneficiu pentru vitamina E.

Femeile peste 45 ani care au luat doze mici de aspirina au avut un risc scazut de AVC si AIT, dar nu s-a constatat o modificare a riscului de IMA, mortalitatii cardiovasculare sau mortalitatii din toate cauzele. Beneficiile maxime au fost obtinute la femeile peste 65 ani. Rezultatele studiului au fost publicate în NEJM si la Sesiunea stiintifica anuala din 2005 a Colegiului American de Cardiologie (ACC, American College of Cardiology).

DESIGNUL STUDIULUI

Studiul a inclus femei peste 45 ani fara istoric de boala coronariana, cerebrovasculara, cancer sau alte boli cronice majore. În ceea ce priveste componenta cardiovasculara, care a fost finantata de NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute), subiectii au fost inclusi initial într-o proba de 3 luni de placebo. Cele 39.876 paciente au fost randomizate apoi fie pe tratament cu aspirina 100 mg la 2 zile, fie pe tratament cu placebo. Subiectii au fost randomizati si pentru tratament cu vitamina E 600 UI o data la 2 zile sau placebo. Dupa randomizare, pacientele au fost urmarite în medie 10,1 ani. End-point-ul primar al studiului a fost aparitia primului eveniment cardiovascular (IMA nonfatal, AVC nonfatal, deces de cauza cardiovasculara). End-point-urile secundare au inclus aparitia AIT-urilor, revascularizarii coronariene si mortalitatea de toate cauzele.

Dupa perioada de urmarire, aspirina a fost asociata cu o reducere semnificativa a evenimentelor cardiovasculare, cu 9% mai mult fata de placebo. Au fost constatate reduceri semnificative ale riscurilor relative de AVC si AIT si o crestere nesemnificativa a riscului relativ de AVC hemoragic.

End-point-uri primare si secundare

* IMA nonfatal, AVC nonfatal, deces de cauza cardiovasculara.

ANALIZA SUBGRUPURILOR

Fumatul si vârsta au reprezentat factori modificatori ai efectului aspirinei asupra endpoint-ului primar. Cu toate ca fostii fumatori sau nefumatorii au avut o reducere semnificativa (20%) a riscului de evenimente cardiovasculare, fumatorii activi au avut o crestere a riscului, sugerând ca acest subgrup prezinta rezistenta crescuta la aspirina.

Cel mai important beneficiu al aspirinei a fost observat în subgrupul de femei peste 65 ani, la care administrarea de aspirina a dus la o reducere cu 26% a riscului de evenimente cardiovasculare majore, comparativ cu placebo.

End-point primar: analiza subgrupurilor

* IMA nonfatal, AVC nonfatal, deces de cauza cardiovasculara.

EFECTE SECUNDARE

Asa cum era asteptat, în grupul cu aspirina s-a constatat o crestere semnificativa (22%) a hemoragiilor gastrointestinale, inclusiv a celor majore, care au necesitat transfuzii de sânge. Disconfortul gastric a fost prezent la 60% dintre pacientii ambelor grupuri. Accidente hemoragice fatale au fost înregistrate la 5 subiecti din grupul cu aspirina si la 3 subiecti din grupul placebo.

Incidenta efectelor adverse

IMPLICATII

Totalitatea studiilor desfasurate pâna în acest moment cu privire la utilitatea aspirinei în preventia primara a bolilor cardiovasculare însumeaza 95,456 subiecti. Efectul net este o reducere cu 24% a riscului de IMA si de 3% a riscului de AVC. Analiza datelor în functie de sex evidentiaza o reducere semnificativa a riscului de IMA la 44.114 subiecti de sex masculin (fara efect asupra riscului de AVC) si o reducere de 20% a riscului de AVC la 51.342 femei. Aceste diferente legate de sex au fost neasteptate si necesita investigare ulterioara.

ACC puncteaza faptul ca rezultatele studiului nu trebuie generalizate pentru alte grupuri sau subgrupuri. Russel V. Luepker (MD, School of Public Health, University of Minnesota - Minneapolis), reprezentant al ACC, a comparat rezultatele studiului WHS (Women Health Study) cu cele ale PHS (Physicians' Health Study) si a evidentiat diferentele as:

Comparatie între endpoint-urile WHS si PHS

* IMA nonfatal, AVC nonfatal, deces de cauza cardiovasculara.

Într-un editorial din NEJM, Dr. Richard I. Levin (New York University School of Medicine) mentioneaza ca rezultatele studiilor WHS si PHS nu sunt deloc surprinzatoare deoarece sistemul cardiovascular la barbati este diferit de cel al femeilor. Totodata, el aminteste ca, desi nu exista dovezi cu privire la diferente ale mecanismului molecular al aspirinei între cele 2 sexe, farmacodinamica este diferita la barbati fata de femei.

AHA (American Heart Association) recomanda ca tratamentul preventiv cu aspirina sa se faca doar pentru grupurile cu risc înalt, si chiar îl contraindica pentru grupurile cu risc redus. În ceea ce priveste grupurile cu risc intermediar, AHA recomanda tratamentul cu aspirina doar daca tensiunea arteriala este bine controlata si daca raportul beneficii/riscuri este favorabil.

Studiul WHS a relevat faptul ca administrarea de suplimente cu vitamina E (600 UI la 2 zile) la femeile sanatoase peste 45 ani nu are niciun efect asupra incidentei evenimentelor cardiovasculare sau mortalitatii de toate cauzele. Acest lucru a fost ulterior sustinut prin datele oferite de studii ample (ex. HOPE - Heart Outcomes Prevention Evaluation) si metaanalize, care nu au evidentiat efecte semnificative statistic sau clinic ale vitaminei E în cardioprotectie.

DOVEZI STATISTICE vs. EXPERIENTA CLINICÃ

Patogeneza procesului trombotic si mecanismul de actiune al acidului acetilsalicilic i-a determinat pe cercetatorii sa formuleze ipoteza utilizatii aspirinei în preventia cardiovasculara. Aderarea si activarea plachetara sunt elementele principale în patogeneza trombozei arteriale - care poate duce la ocluzie vasculara în diverse teritorii (în teritoriul coronarian cu producerea infarctului miocardic, în teritoriul cerebral cu producerea accidentului vascular cerebral). Aspirina este considerata utila în preventia primara si secundara a evenimentelor cardiovasculare datorita activitatii sale inhibitorii asupra ciclooxigenazei plachetare.

Epidemiologia patologiei cardiovasculare difera între cele 2 sexe: barbatii au un risc crescut de boala coronariana si o manifesta mai devreme decât femeile. Dupa vârsta de 40 ani, barbatii au un risc de 49% de a face un accident coronarian pe durata vietii, pe când femeile au un risc de doar 32%. Vârsta medie a primului infarct miocardic este de 65,8 ani la barbati si de 70,4 ani la femei. Femeile au însa un risc mai mare de deces prin infarct miocardic: 38% dintre paciente mor în primul an de la primul eveniment coronarian, fata de 25% dintre pacientii de sex masculin; acest lucru se datoreaza probabil vârstei mai înaintate la care apare primul accident coronarian la femei. Cu toate ca incidenta AVC este mai mare la barbati decât la femei, mai multi pacienti de sex feminin mor din cauza unui AVC decât cei de sex masculin. Conform rezultatelor studiului Framingham, riscul la 10 ani pentru primul AVC ischemic este de 1,8% la 55 ani pentru femei si 2,4% pentru barbati; la 65 ani, riscul creste la 3,9% pentru femei si la 5,8% pentru barbati. Riscul pe toata durata vietii de a face un AVC ischemic la grupa de vârsta 55-75 ani este mai mare la femei (17-18%) fata de barbati (13-14%). Dupa vârsta de 75 ani, riscul scade la 14% pentru femei si 8% pentru barbati.

Explicatiile biologice referitor la diferentele între epidemiologia bolilor cardiovasculare si beneficiile aspirinei sunt înca neelucidate.

8 mai 2009

	Aspirina	Placebo	RR	95% C	P
Endpoint primar:
Eveniment cardiovascular major*	477	522	0.91	0.80-1.31	0.13
Endpoint-uri secundare:
AVC	221	206	0.83	0.69-0.99	0.04
Ischemic	170	221	0.76	0.63-0.93	0.009
Hemoragic	51	41	1.24	0.82-1.87	0.31
AIT	186	238	0.78	0.64-0.94	0.01
IMA	198	193	1.02	0.84-1.25	0.83
Revascularizare coronariana	389	374	1.04	0.90-1.20	0.61
Deces de cauza cardiovasculara	120	129	0.95	0.74-1.22	0.68
Deces de toate cauzele	609	642	0.95	0.85-1.06	0.32

	Aspirina	Placebo	RR	95% CI	P
Status fumator
Activ (n = 5235)	157	127	1.30	1.03-1.64	0.03
Fost/nefumator (n = 34,605)	319	392	0.80	0.69-0.93	0.003
Vârsta (ani)
45-54 (n = 24,025)	163	161	1.01	0.81-1.26	0.92
55-64 (n = 11,754)	183	186	0.98	0.80-1.20	0.84
65+ (n = 4097)	131	175	0.74	0.59-0.92	0.008

	Aspirina (%)	Placebo (%)	RR	95% CI	P
Hemoragii gastrointestinale
Toate	4.6	3.8	1.22	1.10-1.34	<0.001
Care au necesitat transfuzii	0.6	0.5	1.40	1.07-1.83	0.02
Ulcer peptic	2.7	2.1	1.32	1.16-1.50	<0.001
Hematurie	15.2	14.4	1.06	1.01-1.12	0.02
Epistaxis	19.1	16.7	1.16	1.11-1.22	<0.001
Disconfort gastric	59.5	59.7	0.99	0.97-1.02	0.59

	WHS -- Femei		PHS -- Barbati
	RR	95% CI	RR	95% CI
Eveniment cardiovascular major*	0.91	0.80-1.03	-	-
Deces de cauza cardiovasculara	0.95	0.74-1.23	0.96	0.96-1.54
Deces de orice cauza	0.94	0.84-1.05	0.96	0.80-1.14
AVC	0.83	0.69-0.99	1.22	0.93-1.60
Ischemic	0.76	0.52-0.93	1.11	0.82-1.50
Hemoragic	1.31	0.86-2.00	2.14	0.93-4.77
IMA	1.02	0.84-1.25	0.56	0.45-0.70