statistici
căutare personalizată
Studiul PHIRST: tadalafil aprobat pentru HTPu
Pe 8 iunie 2009, FDA (Food and Drug Administration) a aprobat utilizarea tadalafil (Adcirca, United Therapeutics) în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTPu). Medicamentul, un inhibitor de fosfodiesteraza tip 5 (PDE5), este substanta activa în preparatul Cialis, aprobat de FDA pentru tulburarile erectile si este acum disponibil în doza de 40mg pentru cresterea tolerantei la efort la pacientii cu HTPu clasa 1 OMS.
Pe 26 mai 2009, a fost publicat studiul PHIRST (Pulmonary Arterial Hypertension and Response to Tadalafil) care arata ca tadalafil 40mg este bine tolerat, creste capacitatea de efort si calitatea vietii (parametrii QOF - quality of life) la pacientii cu HTPu. Mai mult, medicamentul încetineste agravarea clinica a HTPu si are efecte adverse usoare sau moderate (cel mai frecvent fiind cefaleea).
Pe baza eficacitatii si profilului de siguranta, dr. Nazzareno Galie (Universitatea Bologna, Italia), conducatorul studiului, considera ca tadalafil ofera o alternativa semnificativa pentru optiunile curente de tratament.
Actualmente, tratamentul HTPu include utilizarea prostanoizilor, antagonistilor de receptori pentru endotelina si sildenafil, un alt inhibitor de PDE5 aprobat de FDA (cu denumirea comerciala binecunoscuta - Viagra). Ca si sildenafil, tadalafil creste concentratia de GMPc, care este mediatorul final în eliberarea de oxid nitric. Studiile cu sildenafil au aratat ca medicamentul amelioreaza capacitatea de efort si parametrii hemodinamici.
În studiul PHIRST, cercetatorii au randomizat 405 indivizi cu HTPu fie pe tratament cu tadalafil (2,5 mg, 10 mg, 20 mg sau 40 mg), fie pe tratament cu placebo, pentru 12 saptamâni. Aproximativ 50% dintre pacientii din fiecare lot au primit tratament concomitent cu bosentan, un antagonist de receptori pentru endotelina. Dupa 16 saptamâni, tadalafil a crescut distanta parcursa la testul de mers timp de 6 minute (crestere dependenta de doza), cu toate ca doar doza de 40mg a atins semnificatie statistica comparativ cu placebo. Durata de timp pâna la agravarea clinica si scorurile QOF au fost semnificativ îmbunatatite cu tadalafil 40 mg, dar nu s-au constatat modificari ale încadrarii functionale a gradului de hipertensiune pulmonara (dupa clasificarea OMS). Cresterea distantei parcurse la testul de mers 6 minute a fost de 44m la pacientii care au primit placebo, respectiv 23m la cei care au primit concomitent si bosentan. Endpoint-urile secundare au fost de asemenea mai bune la subgrupul de pacienti care a primit doar placebo fata de subgrupul care a primit placebo+bosentan.
Concluzia cercetatorilor este ca rezultatele studiului sprijina ipoteza ca îmbunatatirea capacitatii de efort este estompata la pacientii tratati deja cu medicamente tintite pentru HTPu, comparativ cu pacientii tratati cu placebo. Explicatiile acestui efect nu sunt înca suficient de clare, însa se considera ca este vorba despre atingerea unui prag care limiteaza îmbunatatirea aditionala a capacitatii de efort a pacientilor.
Cele mai frecvente efecte adverse asociate cu utilizarea tadalafil au fost cefaleea, mialgii, flush - majoritatea fiind usoare sau moderate. Medicamentul trebuie evitat la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica severa, si este contraindicat la pacientii care primesc tratament cronic nu nitrati (nitroglicerina, isosorbid mono- sau dinitrat).
CONTEXT CLINIC
Fiziopatologia HTPu include un deficit în eliberarea de oxid nitric la nivelul arterelor pulmonare, de aceea medicamentele care cresc concentratia de NO sunt foarte eficiente în ameliorarea simptomatologiei si functiei hemodinamice. Într-un studiu condus tot de dr. Nazzareno Galie (publicat în 17 nov 2005, NEJM), care a inclus 278 pacienti cu HTPu, administrarea de sildenafil 20, 40 sau 80 mg de 3 ori/zi a dus la o îmbunatatire a distantei la testul de mers 6 minute si la reducerea presiunii medii în artera pulmonara. Desi sildenafil a aratat o ameliorarea a tolerantei la efort, nu a fost eficace (comparativ cu placebo) în reducerea ratei de depreciere clinica a pacientilor, pe durata a 12 saptamâni. Avantajul tadalafil este ca are un timp de înjumatatire mai mare si permite administrarea mai spatiata (1 doza/zi).
DETALII DESPRE STUDIU
> Criterii de includere: pacienti peste 12 ani cu HTPu primara sau secundara, cu o presiune în artera pulmonara de minim 25mm si o presiune capilara blocata (pulmonary wedge pressure) sub 15 mmHg. Cei care se aflau sub tratament cu bosentan au putut sa continue administrarea medicamentului pe durata studiului, însa utilizarea prostanoizilor nu a fost permisa.
> Subiectii au fost randomizati fie pe tratament cu tadalafil (2,5 mg, 10 mg, 20 mg sau 40 mg zilnic), fie pe tratament cu placebo. Durata tratamentului a fost de 16 saptamâni.
> Principalul beneficiu al studiului a fost o îmbunatatire a distantei la testul de mers timp de 6 minute la 16 saptamâni de tratament cu tadalafil, fata de momentul includerii în studiu. Cercetatorii au evaluat totodata si capacitatea fizica, incidenta agravarii clinice si calitatea vietii.
> 405 subiecti au fost randomizati, caracteristicile de baza fiind sensibil egale între cele 2 grupuri. Vârsta medie a subiectilor a fost de 53 ani, iar 80% au fost femei. Majoritatea pacientilor aveau HTPu clasa II sau III (conform stadializarii OMS) si 53% au primit bosentan pe durata studiului.
> Cresterea medie a distantei parcurse de grupul tratat cu tadalafil la testul de mers timp de 6 minute (comparativ cu placebo) a fost de 14m pentru doza de 2,5 mg, 20m pentru doza de 10 mg, 27m pentru doza de 20mg si 33m pentru doza de 40 mg. Doar tadalafil 40mg a fost superior statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveste modificarea distantei parcurse la testul de mers 6 minute.
> Într-o analiza a subgrupurilor, doar pacientii care nu au primit concomitent si bosentan (ci doar tadalafil) au obtinut o crestere semnificativa a distantei parcurse. Subiectii a caror hemodinamica pulmonara era mai severa la includerea în studiu au avut o îmbunatire superioara fata de cei cu un grad mai redus de hipertensiune pulmonara.
> Tadalafil nu a dus la o îmbunatatire a încadrarii functionale a gradului de hipertensiune pulmonara la nivelul întregului esantion, însa a fost eficient în acest sens la pacientii care nu au primit concomitent si bosentan.
> Tadalafil 40mg a redus incidenta agravarilor clinice, comparativ cu placebo.
> Tadalafil nu a avut efecte semnificative asupra gradului de dispnee a pacientului, desi doza de 40mg a îmbunatatit parametrii de calitate a vietii.
> Tadalafil 20mg si 40mg a redus presiunea în artera pulmonara în medie cu 8,5 mm Hg, respectiv 4,3 mmHg (fata de momentul includerii în studiu).
> Cefaleea, mialgiile si flush-ul au fost mai frecvente în grupul tratat cu tadalafil comparativ cu grupul placebo, dar în majoritatea cazurilor aceste efecte adverse au fost usoare sau moderate.
> 334 pacienti au ramas în formula extinsa a studiului cu tadalafil. Evaluarea la 10 luni a 213 subiecti a relevat mentinerea efectului benefic al tadalafil asupra distantei parcurse la testul de mers timp de 6 minute.
Articolul original: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19470885?dopt=Abstract
16 iunie 2009
